ZEMPLAR

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA. - 15800545000150 BULA DO MÉDICO

ZEMPLAR® (paricalcitol)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA SOLUÇÃO INJETÁVEL

5 MCG/ML AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 +55 11 3598.6651 abbvie.com AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com

LO I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ZEMPLAR® paricalcitol APRESENTAÇÃO:

Solução injetável de 5 mcg/mL:

- Embalagens com 5 ampolas de 1 mL - Embalagens com 5 frascos-ampolas de 1 mL

VIA INTRAVENOSA USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

ZEMPLAR® (paricalcitol):

Cada mL de solução injetável contém:

paricalcitol . . . . . . . . 5 mcg Excipientes: álcool etílico, propilenoglicol e água para injetáveis.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES ZEMPLAR® (paricalcitol) é destinado ao tratamento e prevenção do hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência renal crônica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 mostraram que paricalcitol suprime o paratormônio (PTHi) sem diferenças significativas na incidência de hipercalcemia ou hiperfosfatemia quando comparado com o placebo. No entanto, os níveis séricos de fósforo, cálcio e o produto Ca x P podem aumentar quando paricalcitol é administrado.

Em três estudos placebo-controlado1, Fase III, de 12 semanas, em pacientes com insuficiência renal crônica em diálise, paricalcitol foi introduzido a 0,04 mcg/kg, três vezes por semana. A dose foi aumentada em 0,04 mcg/kg, a cada duas semanas até que os níveis de PTHi diminuíssem pelo menos 30% sobre o valor basal, ou até que o quinto aumento levasse a uma dose de 0,24 mcg/kg, ou que o PTHi caísse para menos que 100 pg/mL, ou ainda, o produto Ca x P fosse maior que 75, num período de duas semanas, ou o cálcio sérico ultrapasse 11,5 mg/dL, em qualquer momento.

Os pacientes tratados com paricalcitol alcançaram uma redução média de PTHi de 30% em seis semanas. Nesses estudos, não houve diferença significativa na incidência de hipercalcemia ou de hiperfosfatemia entre pacientes tratados com paricalcitol e placebo. Os resultados destes estudos estão resumidos abaixo (Tabela 1):

1 Tabela 1 Resultados dos estudos1:

PTHi (pg/mL) Fosfatase alcalina (U/L) Cálcio (mg/dL) Fósforo (mg/dL) Produto Cálcio X Fósforo Grupo (Número de Pacientes) Valor Basal Médio (faixa) paricalcitol (n=40) Placebo (n=38) paricalcitol (n=31) 783 (291 - 2076) 745 (320 - 1671) 150 (40 - 600) Média (EP) de alteração do valor basal ao resultado final -379 (43,7) -69,6 (44,8) -41,5 (10,6) Placebo (n=34) paricalcitol (n=40) Placebo (n=38) paricalcitol (n=40) Placebo (n=38) paricalcitol (n=40) 169 (56 - 911) 9,3 (7,2 - 10,4) 9,1 (7,8 - 10,7) 5,8 (3,7 - 10,2) 6,0 (2,8 - 8,8) 54 (32 - 106) +2,6 (10,1) +0,47 (0,1) +0,02 (0,1) +0,47 (0,3) -0,47 (0,3) +7,9 (2,2) Placebo (n=38) 54 (26 - 77) -3,9 (2,3) Em um estudo de 12 semanas2, Fase IV, duplo-cego, randomizado, multicêntrico, paricalcitol foi administrado em uma dose inicial de 0,04 mcg/kg ou de PTHi basal/80, três vezes por semana, para pacientes com insuficiência renal crônica (IRC estágio 5) em diálise. A dose foi aumentada em 2 mcg a cada 2 semanas até que os níveis de PTHi fossem reduzidos em 30% a 60% em relação aos níveis basais ou que o PTHi reduzisse para valores inferiores a 100 pg/dL, ou o produto Ca x P aumentasse para acima de 75 por duas mensurações consecutivas, ou o cálcio sérico se elevasse para níveis superiores a 11,5 mg/dL em qualquer momento. Os pacientes completariam o estudo se atingissem redução do PTH ≥ 30% em relação aos níveis basais em quatro mensurações consecutivas, ou se apresentassem um único episódio de hipercalcemia, ou completassem 12 semanas de tratamento. Não foram observados episódios de hipercalcemia em ambos os grupos de tratamento. Ambos os métodos de determinação da dose se mostraram seguros e efetivos. Os resultados estão apresentados abaixo (Tabela 2):

Tabela 2 Resultados do estudo2:

Parâmetro Incidência de hipercalcemia Mediana de Dias para a Primeira de 4 Reduções do PTHi ≥ 30% Mediana do Número de Ajustes de Doseb Incidências de Ca x P > 75 a Estatisticamente significativo (p= 0,0306) b Para a primeira redução de 4 ≥ 30% do PTHi.

45 2 5 (7,8%) 3 2 (3,3%) 2 Um estudo de segurança aberto de longo prazo em 164 pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 (dose média de 7,5 mcg três vezes por semana) demonstrou que os níveis séricos médios de Ca, P e do produto Ca x P ficaram com faixas clinicamente apropriadas com a redução do PTH (redução média de 319 pg/mL no 13º mês).3 Referências Bibliográficas:

1 - Martin KJ, González EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-Nor-1--25Dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) Safely and Effectively Reduces the Levels of Intact Parathyroid Hormone in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 1998; 9:1427-1432.

2 - Martin KJ, González E, Lindberg JS, et al. Paricalcitol Dosing According to Body Weight or Severity of Hyperparathyroidism: a Double-Blind, Multicenter, Randomized Study. Am J Kid Dis.

2001 38(5):S57-63.

3 - Lindberg J, Martin KJ, Gonzáles EA, Acchiardo SR, et al. A long-term, multicenter study of the efficacy of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin Nephrol.2001;56(4):315-323.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

3 Descrição O paricalcitol, princípio ativo de ZEMPLAR® (paricalcitol), é um análogo sintético do calcitriol, a forma metabolicamente ativa da vitamina D com modificações na cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel. O paricalcitol é um pó branco e cristalino quimicamente denominado como 19-nor-1,3,25-trihidróxi-9,10 secoergosta-5(Z),7(E),22(E)-trieno (C27H44O3).

Propriedades Farmacodinâmicas O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por uma elevação do hormônio paratireoidiano (PTH) associada a níveis inadequados de vitamina D ativa. A fonte de vitamina D no organismo é a síntese pela pele como vitamina D3 e a dieta com vitamina D2 ou D3. Ambas as vitaminas D2 e D3 necessitam de duas hidroxilações sequenciais no fígado e nos rins para se ligar e ativar o receptor de vitamina D (VDR). O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio que se liga aos VDRs presentes na glândula paratireoide, intestino, rins e ossos para manter o funcionamento da paratireoide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs que se encontram em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunes. A ativação do VDR é essencial para a formação e manutenção óssea adequadas. Em rins deficientes, a ativação da vitamina D é diminuída, resultando no aumento de PTH e, consequentemente, levando ao hiperparatireoidismo secundário e a distúrbios na homeostase do cálcio e fósforo. A diminuição nos níveis de calcitriol e o aumento nos níveis de PTH precedem anormalidades de cálcio e fósforo séricos e afetam a taxa de turnover ósseo, o que pode resultar em osteodistrofia renal. Em pacientes com insuficiência renal crônica, reduções no PTH estão associadas a um impacto favorável na fosfatase alcalina ósseo-específica, turnover ósseo e fibrose óssea. Além de reduzir os níveis de PTH e corrigir o turnover ósseo, a terapia com vitamina D ativa pode prevenir outras consequências da deficiência de vitamina D.

Mecanismo de ação Estudos pré-clínicos e in vitro demonstraram que as ações biológicas do paricalcitol são mediadas pela ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via de resposta da vitamina D. Vitamina D e paricalcitol demonstraram reduzir os níveis do hormônio paratireoidiano através da inibição da síntese e secreção de PTH. Níveis reduzidos de 1,25 (OH)2D3 foram observados nos estágios iniciais da insuficiência renal crônica.

O tempo estimado para início da ação terapêutica do paricalcitol é dependente dos níveis de PTH basal e resposta individual de cada paciente.

No entanto, em 3 estudos clínicos Fase III, duplo-cego, placebo-controlado, pacientes tratados com paricalcitol, com dose baseada no peso corporal, atingiram uma redução média de PTHi de 30% em 6 semanas. Adicionalmente, em um estudo Fase IV, duplo-cego, duração de 12 semanas, com dose baseada tanto nos níveis de PTHi basal quanto no peso corporal, o tempo médio para a primeira entre quatro reduções ≥ 30% de PTHi foi de 31 dias para a dose baseada no PTHi e 45 dias para a dose baseada no peso corporal.

Farmacocinética Duas horas após a administração de doses que variam de 0,04 a 0,24 mcg/kg, as concentrações de paricalcitol diminuíram rapidamente; depois disso, as concentrações de paricalcitol declinaram loglinearmente, com meia-vida média de cerca de 15 horas. Nenhum acúmulo de paricalcitol foi observado após doses múltiplas.

Distribuição: paricalcitol é extensamente ligado a proteínas do plasma (>99%). Em voluntários sadios, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) é de aproximadamente 23,8 L.

Após uma dose de 0,24 mcg/kg de paricalcitol em pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 com necessidade de hemodiálise e diálise peritoneal, a média do volume aparente de distribuição é de 4 aproximadamente 31 a 35 L. A farmacocinética de paricalcitol foi investigada em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), com necessidade de hemodiálise. O paricalcitol é administrado como injeção in bolus intravenosa.

Metabolismo: muitos metabólitos foram detectados na urina e fezes. Paricalcitol não foi detectado na urina. Dados in vitro sugerem que paricalcitol é metabolizado por várias enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, assim como CYP3A4 e UGT1A4. Os metabólitos identificados incluem o produto da 24(R)-hidroxilação (presente em baixos níveis no plasma), assim como 24,26- e 24,28-di-hidroxilação e glicuronidação direta. Paricalcitol não é um inibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações de até 50 nM (21ng/mL). Notou-se menos de duas induções com CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações semelhantes de paricalcitol.

Eliminação: paricalcitol é eliminado principalmente por excreção hepatobiliar. Aproximadamente 63% da radioatividade foi eliminada nas fezes e 19% foi recuperada na urina em voluntários sadios.

Nesses voluntários, a média de eliminação da meia-vida de paricalcitol é cerca de 5 a 7 horas na faixa da dose estudada de 0,04 a 0,16 mcg/kg.

Tabela 3 Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 (dose única de 0,24 mcg/kg in bolus intravenosa) Cmáx (ng/mL) AUC(0-∞) (ng.h/mL) β (1/h) t1/2 (h)a CL (L/h) Vdβ (L) HD: hemodiálise PD: diálise peritoneal a: média harmônica ±: pseudo desvio padrão IRC estágio 5-HD (n=14) 1,680 ± 0,511 14,51 ± 4,12 0,050 ± 0,023 13,9 ± 7,3 1,49 ± 0,60 30,8 ± 7,5 IRC estágio 5-PD (n=8) 1,832 ± 0,315 16,01 ± 5,98 0,045 ± 0,026 15,4 ± 10,5 1,54 ± 0,95 34,9 ± 9,5 Populações especiais Idosos: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes idosos com idade superior a 65 anos.

Crianças: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes com idade inferior a 18 anos.

Sexo: a farmacocinética de paricalcitol é independente do sexo.

Interações Medicamentosas Um estudo in vitro indicou que paricalcitol não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações acima de 50 nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 vezes maior do que o obtido após a maior dose testada). Em culturas primárias frescas de hepatócitos, a indução observada em concentrações de paricalcitol maiores que 50 nM foi menor que duas induções para CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A, enquanto os controles positivos resultaram em indução de seis a nove vezes. Portanto, não é esperado que paricalcitol iniba ou induza a eliminação de drogas metabolizadas por estas enzimas.

Interações de injeção de paricalcitol não foram estudadas.

O efeito de múltiplas doses de cetoconazol administradas como 200 mg duas vezes ao dia por cinco dias na farmacocinética de paricalcitol cápsulas foi estudada em indivíduos sadios. A Cmax. de paricalcitol foi minimamente afetada, porém a AUC0-∞ aproximadamente dobrou na presença de 5 cetoconazol. A meia-vida média do paricalcitol foi de 17,0 horas na presença de cetoconazol comparado com 9,8 horas quando paricalcitol é administrado isoladamente.

4. CONTRAINDICAÇÕES ZEMPLAR® (paricalcitol) não deve ser administrado a pacientes com evidência de toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente deste produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia e levar à necessidade de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis séricos de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados (ex., duas vezes por semana). Se hipercalcemia clinicamente significativa se desenvolver, a dose deverá ser reduzida ou interrompida. A administração crônica de paricalcitol pode expor os pacientes ao risco de hipercalcemia, à elevação do produto Ca x P e à calcificação metastática.

A hipercalcemia crônica pode levar a calcificação vascular generalizada e outras calcificações em tecidos moles.

O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em redução imediata da dose ou sua interrupção e inclui uma dieta pobre em cálcio, suspensão de suplementos com cálcio, mobilização do paciente, atenção aos desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação das anormalidades eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos), e hemodiálise ou diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado. Os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados até que se estabeleça a normocalcemia.

Fosfatos ou compostos relacionados à vitamina D não devem ser ingeridos concomitantemente ao paricalcitol.

A toxicidade por digitálicos é potencializada pela hipercalcemia de qualquer causa; desse modo, cautela deve ser tomada quando compostos digitálicos são prescritos concomitantemente a paricalcitol.

Lesões ósseas adinâmicas podem se desenvolver se os níveis de PTH forem suprimidos em níveis anormais.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso na Gravidez: o paricalcitol demonstrou produzir diminuições mínimas na viabilidade fetal (5%) quando metade da dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada na superfície corporal, mcg/m2) foi administrada diariamente em coelhos e quando 2 vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada nos níveis plasmáticos de exposição) foi administrada em ratos. Na maior dose investigada (20 mcg/kg, três vezes por semana em ratos, 13 vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg baseada na superfície corporal), houve um aumento significativo na mortalidade dos ratos recém-nascidos nas doses que foram maternalmente tóxicas (hipercalcemia). Nenhum outro efeito no desenvolvimento dos filhotes foi observado. O paricalcitol não foi teratogênico nas doses investigadas.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O paricalcitol deve ser administrado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o risco potencial ao feto.

Categoria de risco: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na lactação: estudos em ratos demonstraram que paricalcitol está presente no leite. Não se sabe se o paricalcitol é excretado no leite humano. A decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento deve ser tomada levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

6 Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia de paricalcitol em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Há pouca experiência de uso do medicamento nesta população.

Uso em idosos: de 40 pacientes recebendo paricalcitol em um estudo Fase III, placebo-controlado, de insuficiência renal crônica, 10 pacientes tinham idade superior a 65 anos. Nesses estudos, não houve grandes diferenças de eficácia e segurança entre pacientes com idade superior a 65 anos e pacientes mais jovens.

Testes laboratoriais Durante o ajuste de dose e antes que a dose de paricalcitol seja estabelecida, testes laboratoriais devem ser realizados com mais frequência. Uma vez que a dosagem tenha sido estabelecida, cálcio e fósforo séricos devem ser medidos, no mínimo, mensalmente. Recomenda-se que a medição de PTH sérico ou plasmático seja realizada a cada três meses.

Insuficiência hepática: a disposição do paricalcitol (0,24 mcg/kg) foi comparada em pacientes com insuficiência hepática leve (n=5) e moderada (n=5) (avaliados segundo critérios de Child-Pugh) e voluntários com função hepática normal (n=10). A farmacocinética de paricalcitol não ligado foi similar nos grupos avaliados neste estudo. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A influência da insuficiência hepática grave na farmacocinética do paricalcitol não foi avaliada.

Insuficiência renal: a farmacocinética de paricalcitol foi estudada em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 que necessitavam de hemodiálise e/ou diálise peritoneal. O procedimento de hemodiálise não interfere na eliminação de paricalcitol. No entanto, em comparação a voluntários sadios, pacientes com IRC demonstraram uma diminuição na depuração e aumento na meia-vida.

Carcinogênese: em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em camundongos CD-1, foi observado um aumento na incidência de leiomiossarcoma e leiomioma uterino com doses subcutâneas de 1, 3, 10 mcg/kg (2 a 15 vezes a AUC na dose humana de 14 mcg, equivalente a 0,24 mcg/kg baseado na AUC). A taxa de incidência de leiomioma uterino foi significativamente diferente comparando-se ao grupo controle com uma dose máxima de 10 mcg/kg.

Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em ratos, foi observado um aumento na incidência de feocromocitoma adrenal benigno com doses subcutâneas de 0,15; 0,5; 1,5 mcg/kg (< 1 a 7 vezes a dose humana de 14 mcg, equivalente a 0,24 mcg/kg baseado na AUC). O aumento na incidência do feocromocitoma em ratos pode estar relacionado à alteração da homeostase do cálcio causada pelo paricalcitol.

Mutagênese: o paricalcitol não apresentou toxicidade genética in vitro, com ou sem ativação metabólica, no ensaio de mutagênese microbiana (teste de Ames), no ensaio de mutagênese em linfoma de camundongo (L5178Y) ou no ensaio de aberrações cromossômicas em linfócito humano.

Também não houve evidência de toxicidade genética em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongos.

Prejuízo à Fertilidade: o paricalcitol não teve efeito sobre a fertilidade (em machos ou fêmeas) em ratos nas doses intravenosas de até 20 mcg/kg/dose [equivalente a 13 vezes a maior dose humana recomendada (0,24 mcg/kg), com base na área de superfície corporal, mcg/m2].

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

7 Estudos específicos de interação medicamentosa não foram conduzidos com paricalcitol injetável.

Um estudo de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses com cetoconazol e paricalcitol cápsulas demonstrou que cetoconazol praticamente dobrou a AUC(0-∞) de paricalcitol (vide item “3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Como o paricalcitol é parcialmente metabolizado por CYP3A e sabe-se que o cetoconazol é um forte inibidor do citocromo P450 3A, deve-se ter cautela ao administrar paricalcitol com cetoconazol ou outro forte inibidor de P450 3A.

Prescrições baseadas em fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser utilizados concomitantemente a paricalcitol devido ao aumento do risco de hipercalcemia e elevação do produto Ca x P.

A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos tiazídicos e paricalcitol pode aumentar o risco de hipercalcemia.

Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em combinação com preparações de vitamina D, pois pode ocorrer hipermagnesemia.

Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem ser administradas cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois pode ocorrer aumento dos níveis de alumínio no sangue e toxicidade de alumínio nos ossos.

Não se espera que o paricalcitol iniba a depuração de fármacos metabolizados pelo citocromo P450, enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A e tampouco induza a depuração de fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

ZEMPLAR® (paricalcitol) deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses para a ampola e 36 meses para o frasco-ampola, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Observação: produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da administração quanto a material particulado e descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Soluções que não estejam límpidas e incolores não devem ser usadas. Descartar as porções não utilizadas.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características físicas e organolépticas:

ZEMPLAR® (paricalcitol) apresenta-se como solução aquosa estéril, límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

8 A via de administração usual de ZEMPLAR® (paricalcitol) é pelo acesso para hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, ZEMPLAR® (paricalcitol) deve ser administrado por via intravenosa, com injeção lenta, com pelo menos 30 segundos de duração, para minimizar a dor.

Posologia Há dois métodos para determinação da dose inicial de ZEMPLAR® (paricalcitol). A dose máxima administrada com segurança nos estudos clínicos foi de 40 microgramas.

Dose inicial baseada na massa corpórea A dose inicial recomendada de ZEMPLAR® (paricalcitol) é de 0,04 mcg/kg a 0,1 mcg/kg (2,8- 7 mcg), administrada como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados, a qualquer momento durante a diálise.

Dose inicial baseada nos níveis de PTHi Ensaios de segunda geração para PTH [PTH intacto (PTHi)] foram utilizados para dosagem de PTH biologicamente ativo em pacientes com insuficiência renal crônica.

A dose inicial é calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados a qualquer momento durante a diálise:

Dose inicial (microgramas) = nível basal de PTHi (pg/mL) 80 Ajuste da dose A faixa terapêutica atualmente aceita para os níveis de PTHi em pacientes com IRC no estágio final sob hemodiálise é de não mais do que 1,5 a 3 vezes o limite superior normal não-urêmico (150-300 pg/mL para PTHi). Acompanhamento próximo e doses tituladas individuais são necessários para alcançar parâmetros fisiológicos apropriados.

Durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio (corrigido para hipoalbuminemia) e fósforo séricos devem ser monitorados mais frequentemente e, se um nível elevado de cálcio, aumento persistente de fósforo ou aumento persistente do produto Ca x P maior que 75 forem observados, a dose deve ser ajustada ou interrompida até que estes parâmetros sejam normalizados. Portanto, ZEMPLAR® (paricalcitol) deve ser reiniciado a uma menor dose. Se o paciente está utilizando quelante de fosfato à base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou interrompida, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico. As doses poderão ser diminuídas quando os níveis de PTH começarem a diminuir em resposta à terapia. Assim a dosagem incremental deve ser individualizada.

Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4 mcg, a intervalos de duas a quatro semanas. Se, em qualquer momento, o nível de PTHi diminuir para menos de 150 pg/mL, a dosagem de ZEMPLAR® (paricalcitol) deve ser diminuída.

A Tabela 4 a seguir é uma abordagem sugerida para a titulação de dose:

Tabela 4 Diretrizes de doses sugeridas Nível de PTHi Dose de ZEMPLAR® (paricalcitol) 9 O mesmo ou em elevação Em diminuição menor do que 30% Em diminuição maior do que 30% e menor do que 60% Em diminuição maior do que 60% Menor do que 150 pg/mL Uma e meia a três vezes o limite superior normal (150 a 300 pg/mL) Aumentar em 2 ou 4 mcg Aumentar em 2 ou 4 mcg Manter Diminuir em 2 ou 4 mcg Diminuir em 2 ou 4 mcg Manter 9. REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas em estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase II a Fase IV:

Duzentos e noventa pacientes foram tratados com ZEMPLAR® (paricalcitol) em estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase II-IV. O evento adverso mais comum associado com a terapia de ZEMPLAR® (paricalcitol) foi a hipercalcemia ocorrendo em 4,1% dos pacientes. Hipercalcemia é dependente dos níveis de supressão intensa do PTH e pode ser minimizado pela titulação da dose adequada.

As reações adversas e suas frequências pelo menos, possivelmente relacionadas ao ZEMPLAR® (paricalcitol) são apresentadas a seguir:

Os seguintes agrupamentos por frequência foram utilizados: reação muito comum (> 1/10), reação comum (≥ 1/100 e < 1/10), reação incomum (≥ 1/1000 e < 1/100), reação rara (≥ 1/10000 e < 1/1000), reação muito rara (< 1/10000) e de frequência desconhecida (não foi possível estimar através dos dados disponíveis).

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):

Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalcemia.

Alterações do sistema nervoso: disgeusia, cefaleia.

Alterações gastrointestinais: hemorragia gastrointestinal, diarreia, constipação.

Alterações gerais e condições do local da administração: febre, calafrios, dor no local da injeção.

Reação incomum (≥ 1/1000 e < 1/100):

Infecções e infestações: pneumonia, gripe, infecção do trato respiratório superior, nasofaringite.

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama.

Alterações do sistema linfático e hematológico: anemia.

Alterações endócrinas: hipoparatireoidismo.

Alterações do metabolismo e nutrição: hipocalcemia, hiperfosfatemia, diminuição do apetite.

Alterações psiquiátricas: delírio, estado confusional, agitação, insônia, nervosismo, inquietação.

Alterações do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, síncope, mioclonia, vertigem, hipoestesia, parestesia.

Alterações visuais: conjuntivite.

Alterações cardíacas: parada cardíaca, flutter atrial, palpitação.

Alterações vasculares: hipotensão, hipertensão.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: edema pulmonar, dispneia, ortopneia, tosse.

Alterações gastrointestinais: isquemia intestinal, hemorragia retal, vômito, desconforto abdominal, boca seca.

Alterações de pele e tecido subcutâneo: alopécia, rash com prurido, prurido, sensação de queimação da pele, bolhas.

10 Alterações musculoesqueléticas, tecido conectivo e ósseo: artralgia, rigidez articular, mialgia, contrações musculares.

Alterações no sistema reprodutivo: disfunção erétil, dor nas mamas.

Alterações gerais e condições do local da administração: alterações na marcha, inchaço, astenia, mal-estar, fadiga, condições agravadas.

Investigações: aumento da aspartato aminotransferase, teste laboratorial anormal, perda de peso.

Palpitação, hemorragia gastrointestinal, e calafrios são eventos adversos que foram observados em uma frequência maior que o placebo.

Reações adversas em estudos clínicos Fase IV, outros estudos clínicos ou pós-comercialização:

Infecções e infestações: sepse, infecção vaginal.

Alterações do sistema linfático e hematológico: linfoadenopatia.

Alterações do sistema imunológico: hipersensibilidade, angioedema, edema de laringe.

Alterações endócrinas: hiperparatireoidismo.

Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalemia.

Alterações do sistema nervoso: indiferença (sem resposta) ao estímulo.

Alterações visuais: glaucoma, hiperemia ocular.

Alterações do ouvido e labirinto: desconforto no ouvido.

Alterações cardíacas: arritmia.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: chiado.

Alterações gastrointestinais: disfagia, gastrite, náusea.

Alterações de pele e tecido subcutâneo: hirsutismo, suores noturnos, rash, urticária.

Alterações gerais e condições do local da administração: desconforto no peito, dor no peito, edema, sensação anormal, extravasamento no local da injeção, edema periférico, dor, sede.

Investigações: tempo de sangramento prolongado, frequência cardíaca irregular.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A superdosagem de paricalcitol pode produzir hipercalcemia, hipercalciúria, hiperfosfatemia e supressão elevada de PTH.

ZEMPLAR® (paricalcitol) não é significativamente removido por diálise. O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em imediata redução de dose ou interrupção da terapia com paricalcitol e inclui dieta com baixa ingestão de cálcio, descontinuação de suplementos de cálcio, mobilização do paciente, atenção aos desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação de anormalidades eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos) e hemodiálise ou diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado.

Quando os níveis plasmáticos de cálcio retornam ao limite da normalidade, a terapia com ZEMPLAR® (paricalcitol) pode ser reiniciada com baixas doses. Se os níveis séricos de cálcio continuarem persistentes e acentuados, uma variedade de alternativas terapêuticas deve ser considerada. Isto inclui o uso de drogas tais como fosfatos e corticosteroides bem como medidas para induzir a diurese.

A solução de ZEMPLAR® (paricalcitol) contém 30% v/v de propilenoglicol como excipiente. Casos isolados de depressão do Sistema Nervoso Central, hemólise e acidose lática foram reportados como efeitos tóxicos associados à administração de propilenoglicol em altas doses. Embora não sejam esperados com a administração de ZEMPLAR® (paricalcitol), já que ocorre eliminação do propilenoglicol durante o processo de diálise, deve-se considerar estes efeitos em situações de superdose.

10/02/2014

DIZERES LEGAIS

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 21/05/2019 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 N° do Expediente Assunto 11062 - RDC 73/2016 NOVO - Inclusão de novo 0450077/19-6 tipo de embalagem primária do medicamento +55 11 3598.6651 abbvie.com Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula 09/03/2020 VP: I)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

VPS:

: I) IDENTIFICAÇÃO

DO MEDICAMENTO 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com Versões (VP/VPS)

VP/VPS

Apresentações relacionadas 5,0 MCG/ML

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML

5,0 MCG/ML SOL INJ

CT 5 FA VD TRANS X

1 ML

ZEMPLAR

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA. - 15800545000150 BULA DO MÉDICO

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA SOLUÇÃO INJETÁVEL

LO I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

VIA INTRAVENOSA USO ADULTO

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES ZEMPLAR® (paricalcitol) é destinado ao tratamento e prevenção do hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência renal crônica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

4. CONTRAINDICAÇÕES ZEMPLAR® (paricalcitol) não deve ser administrado a pacientes com evidência de toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente deste produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

10. SUPERDOSE A superdosagem de paricalcitol pode produzir hipercalcemia, hipercalciúria, hiperfosfatemia e supressão elevada de PTH.

III) DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

VP/VPS

INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

DIZERES LEGAIS

DIZERES LEGAIS

MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

ADVERSAS

MC

RESPONSAVEL TECNICO_AUTOMATICO

RESPONSAVEL TECNICO_AUTOMATICO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

DIZERES LEGAIS DIZERES LEGAIS

DIZERES LEGAIS

ADVERSAS E DIZERES LEGAIS

VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML MC

MEDICAMENTO

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DO MEDICAMENTO 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

VP/VPS

SOL INJ CX 5 AMP VD INC X 1 ML

CT 5 FA VD TRANS X

Bulas do Fabricante

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