MAVIRET

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA. - 15800545000150 BULA DO MÉDICO

MAVIRET

(glecaprevir/pibrentasvir)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA.

COMPRIMIDO REVESTIDO

100 MG + 40 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 84 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo - SP, Brasil, CEP 05802-140 +55 11 3598.6651 abbvie.com AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 - 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576-010 +55 11 4573.5600 abbvie.com

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

MAVIRET® glecaprevir/pibrentasvir APRESENTAÇÃO:

Caixa mensal com 84 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais cada uma contendo 7 blísteres com 3 comprimidos revestidos cada.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

glecaprevir (utilizado na forma de glecaprevir hidratado) …………………………..

100 mg pibrentasvir…………………………..…………………………..…………………… 40 mg Excipientes: copovidona, tocofersolana, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio, monocaprilato de propilenoglicol, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é destinado ao tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em pacientes sem cirrose e com cirrose compensada (vide itens “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA” e “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A tabela abaixo resume os estudos clínicos conduzidos com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos com infecção crônica pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a duração recomendada de tratamento, vide item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”.

Tabela 1. Estudos clínicos conduzidos com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos com infecção por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Genótipo Estudo clínico Resumo do desenho do estudo (GT) Indivíduos nunca tratados e previamente tratados*, sem cirrose GT 1 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 (n=351) ou 12 semanas ENDURANCE-1a (n=352) SURVEYOR-1 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n=34) GT 2 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) (n=202) ou placebo (n=100)

ENDURANCE-2

por 12 semanas MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 (n=199) ou 12 semanas SURVEYOR-2b (n=25) 1 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 (n=157) ou 12 semanas ENDURANCE-3 (n=233) sofosbuvir + daclatasvir por 12 semanas (n=115) MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 (apenas pacientes nunca tratados) (n=29) ou 12 (n=76) ou 16 semanas (apenas pacientes SURVEYOR-2c previamente tratados - PRS-PT) (n = 22) GT 4, 5, 6 ENDURANCE-4 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n=121) ENDURANCE-5,6 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n=75) SURVEYOR-1 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n=32) SURVEYOR-2 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n=58) MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (GT 1, 2, 4, 5 e 6 f e GT 3 nunca tratados) (n=356) ou 16 semanas (GT 3 apenas pacientes GT 1-6 VOYAGE-1 previamente tratados - PRS-PT) (n = 6) Indivíduos nunca tratados e previamente tratados* com cirrose GT 1, 2, 4, EXPEDITION-1 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n=146) 5, 6 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 (apenas pacientes nunca d tratados) (n=64) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) GT3 SURVEYOR-2 semanas (n=51) GT 5, 6 ENDURANCE-5,6 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n=9) GT 1, 2, 3, MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n=343) (apenas

EXPEDITION-8

4, 5, 6 pacientes nunca tratados) MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (GT 1,2,4,5 e 6 GT 1-6 VOYAGE-2f e GT 3 nunca tratados) (n=157) ou 16 semanas (GT 3 apenas pacientes previamente tratados - PRS-PT) (n = 3) Pacientes com doença renal crônica Estágios 4 e 5, com ou sem cirrose GT 1-6 EXPEDITION-4 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n=104) Indivíduos previamente tratados com inibidor da NS5A e/ou inibidor de protease, com ou sem cirrose MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 (n=25) ou 16 semanas GT 1 MAGELLAN-1e (n=17) Pacientes com coinfecção por HCV/HIV-1 com ou sem cirrose MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 (pacientes sem cirrose) GT 1-4

EXPEDITION-2

(n=134) ou 12 semanas (pacientes com cirrose) (n=16) Pacientes que receberam transplante de fígado ou rim GT 1-6 MAGELLAN-2 MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n=100) Pacientes pediátricos acima de 12 anos com coinfecção por HCV/HIV-1 com ou sem cirrose MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n=44) ou 16 GT 1-6

DORA- PARTE 1

semanas (n=3) *Indivíduos previamente tratados incluem tratamento prévio com (peg)IFN, e/ou RBV e/ou sofosbuvir - PRS-PT.

** As durações do tratamento para alguns braços dos estudos mostrados nesta tabela não refletem a dosagem recomendada para os respectivos genótipos, histórico de tratamento anterior e / ou estado de cirrose. Consulte o item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR” para verificar a dosagem recomendada em pacientes adultos e pediátricos.

a. O estudo incluiu 33 indivíduos coinfectados HCV/HIV-1.

b. GT2 no SURVEYOR-2: partes 1 e 2 - MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n = 54) ou 12 semanas (n = 25); GT2 no SURVEYOR-2 parte 4 - MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas (n = 145).

c. GT3 sem cirrose no SURVEYOR-2 partes 1 e 2 - MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 (n = 29) ou 12 semanas (n = 54); GT3 sem cirrose no SURVEYOR-2 parte 3 - MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n = 22) ou 16 semanas (n = 22).

GT 3 2 d. GT3 com cirrose no SURVEYOR-2 parte 2 - MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n = 24) ou 16 semanas (n = 4); GT3 com cirrose no SURVEYOR-2 parte 3 - MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas (n = 40) ou 16 semanas (n = 47).

e. GT 1 pacientes tratados com inibidor de protease e nunca tratados com NS5A - MAVIRET® (glecaprevir/ pibrentasvir) por 12 semanas, no MAGELLAN-1 parte 1 (n=11) e MAGELLAN-1 parte 2 (n=14); GT 1 pacientes tratados com NS5A e nunca tratados com inibidor de protease - MAVIRET® (glecaprevir/ pibrentasvir) por 16 semanas no MAGELLAN-1 parte 2 (n=17).

f. VOYAGE-1 e VOYAGE-2 são estudos regionais asiáticos.

Valores séricos do RNA do HCV foram mensurados durante os estudos clínicos utilizando o teste de HCV, Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (versão 2.0), com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/mL (com exceção dos estudos SURVEYOR-1 e SURVEYOR-2 que utilizaram o teste Rocha COBAS TaqMan com PCR-transcriptase reversa de tempo real (RT-PCR) versão 2.0 com LIQ de 25 UI/mL). A resposta virológica sustentada (RVS12), definida como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas após o termino do tratamento, foi o desfecho primário em todos os estudos para determinar a faixa de cura do HCV.

Estudos clínicos em indivíduos adultos nunca tratados (NT) ou previamente tratados (PRS-PT) com ou sem cirrose Dos 2409 indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) nunca antes tratados (NT) ou previamente tratados com combinação de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT), a idade média foi de 53 anos (variação: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido tratados (NT), 26,7% já haviam sido tratados com alguma combinação contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon (PRS-PT); 40,3% apresentavam HCV genótipo 1; 19,8% apresentavam HCV genótipo 2; 27,8% apresentavam HCV genótipo 3; 8,1% apresentavam HCV genótipo 4; 3,4% apresentavam HCV genótipo 5-6; 13,1% apresentavam idade ≥ 65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam cirrose; 4,3% apresentavam insuficiência renal severa ou doença renal em estágio terminal; 20,0% apresentavam índice de massa corporal de ao menos 30 kg por m2; 7,7% apresentavam coinfecção por HIV-1 e os níveis basais medianos de RNA do HCV eram de 6,2 log10 UI/mL.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 A eficácia de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos adultos nunca tratados (NT) ou que haviam sido previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT) com infecção crônica por HCV genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada em nove estudos utilizando durações de 8 ou 12 semanas: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-1 (Parte 2), SURVEYOR (Parte 1, Parte 2, Parte 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 e EXPEDITION-8.

ENDURANCE-1 foi um estudo randomizado (1:1) e aberto comparando a eficácia de 8 semanas de tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) versus 12 semanas de tratamento em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo 1 com monoinfecção com HCV ou coinfectados com HCV/HIV-1 (n=33 pacientes). ENDURANCE-2 foi um estudo randomizado (2:1) e controlado por placebo comparando a segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas versus placebo equivalente por 12 semanas em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo 2.

ENDURANCE-4 foi um estudo de braço único, aberto, em indivíduos não cirróticos com infecção pelos genótipos 4, 5 ou 6. SURVEYOR-2 (Parte 4) incluiu um braço único aberto em pacientes infectados pelos genótipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. EXPEDITION-1 foi um estudo de braço único aberto com indivíduos com cirrose compensada e infecção pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas. EXPEDITION-8 foi um estudo de braço único aberto em indivíduos nunca tratados com cirrose compensada e infecção pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas. EXPEDITION-2 foi um estudo aberto, em indivíduos coinfectados com HCV genótipos 1 a 6 com HIV-1, em que indivíduos sem cirrose receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas e indivíduos com cirrose receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas.

EXPEDITION-4 foi um estudo de braço único aberto em indivíduos infectados com genótipo 1-6 e com doença renal crônica estágios 4 e 5. Além disso, os braços de tratamento de estudos de Fase 2 que 3 investigaram MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia foram incluídos (SURVEYOR-1 Parte 2 e SURVEYOR-2 Partes 1-2).

Tabela 2. ENDURANCE-1a, SURVEYOR-1, -2 e EXPEDITION-1, 4 e 8: RVS12 em adultos nunca tratados e previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam a duração recomendada.

Genótipo Genótipo Genótipo Genótipo Genótipo 1^ 2 4 5 6 RVS12 em indivíduos sem cirrose 8 semanas 99.0% 98.0% 93.5% 100% 90.0% (383/387) (193/197) (43/46) (2/2) (9/10) Resultados para indivíduos sem RVS12 Falha virológica durante o 0.3% 0% 0% 0% 0% tratamento (1/387) (0/197) (0/46) (0/2) (0/10) Recidiva* 0% 1.0% 0% 0% 0% (0/384) (2/195) (0/45) (0/2) (0/10) Outro** 0.8% 1.0% 6.5% 0% 10% (3/387) (2/197) (3/46) (0/2) (1/10) RVS12 em indivíduos com cirrose 8 semanas 97.8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12 semanas 96.7% 100% 100% --100% (29/30) (9/9) (8/8) (1/1) Resultados para indivíduos sem RVS12 Falha virológica durante o 0% 0% 0% 0% 0% tratamento (0/261) (0/35) (0/21) (0/1) (0/10) Recidiva* 0.4% 0% 0% 0% 0% (1/255) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10) Outro** 1.9% 0% 0% 0% 0% (5/261) (0/35) (0/21) (0/1) (0/10) ^ Inclui 33 indivíduos coinfectados com HIV-1.

* Recidiva è definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.

** Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com doença renal terminal recrutados no estudo EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) atingiram RVS12 sem falha virológica.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 com cirrose e que receberam 8 semanas de tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) A segurança e eficácia de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) administrado por 8 semanas em indivíduos adultos com HCV GT 1, 2, 4, 5 ou 6, nunca tratados (NT) anteriormente e com cirrose compensada foram avaliados em um estudo aberto, de braço único (EXPEDITION-8). Dos 280 indivíduos tratados, a idade média foi 60 anos (variação: 34 a 88); 81,8% tinham HCV GT 1; 10% tinham HCV GT 2, 4,6% tinham HCV GT 4; 0,4% tinham HCV GT 5; 3,2% tinham HCV GT 6; 60% eram homens; 9,6% eram negros. A taxa geral de RVS12 foi de 98,2% (275/280). Não houve falha virológica.

4 Estudos em indivíduos com infecção pelo genótipo 5 ou 6 ENDURANCE-5,6 foi um estudo aberto com 84 indivíduos adultos infectados com HCV GT5 (N = 23) ou GT 6 (N = 61) nunca tratados (TN) ou tratados previamente com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT). Indivíduos sem cirrose receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas, e os indivíduos com cirrose compensada receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas.

Dos 84 indivíduos tratados, a idade média foi de 59 anos (variação: 24 a 79); 27% eram infectados pelo genótipo 5 do HCV, 73% tinham infecção pelo genótipo 6 do HCV; 54% eram mulheres, 30% eram brancos, 68% eram asiáticos; 90% nunca haviam recebido tratamento para HCV; 11% tinham cirrose compensada.

A taxa geral de RVS12 foi de 97,6% (82/84). A taxa de RVS12 foi de 95,7% (22/23) para indivíduos infectados com GT5 e de 98,4% (60/61) para indivíduos infectados com GT6. Um indivíduo infectado por GT5 que nunca havia sido tratado, sem cirrose, apresentou recidiva, e um indivíduo com GT6 nunca tratado anteriormente e com cirrose compensada apresentou falha virológica durante o tratamento.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 3 A eficácia de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos com infecção pelo HCV genótipo 3 foi demonstrada nos estudos clínicos ENDURANCE-3 (indivíduos nunca tratados (NT) sem cirrose), EXPEDITION-8 (indivíduos NT com cirrose compensada) e SURVEYOR-2 Parte 3 (indivíduos sem e com cirrose e/ou previamente tratados).

Indivíduos com infecção por HCV genótipo 3 também foram incluídos em outros estudos, como os dois estudos regionais asiáticos, VOYAGE-1 e VOYAGE-2.

ENDURANCE-3 foi um estudo parcialmente randomizado, aberto, controlado por ativo para o tratamento de NT infectados pelo genótipo 3. Os indivíduos foram randomizados (2:1) para MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas ou para combinação de sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo incluiu um terceiro braço (não randomizado) com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas. EXPEDITION-8 foi um estudo de braço único, aberto em indivíduos NT com cirrose compensada e infecção pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas.

SURVEYOR-2 Parte 3 foi um estudo aberto, que avaliou a eficácia de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos não cirróticos e com cirrose compensada previamente tratados (PRS-PT) por 16 semanas Entre os indivíduos previamente tratados (PRS-PT), 46% (42/91) falharam no tratamento prévio com sofosbuvir.

Tabela 3. ENDURANCE-3: RVS12 em adultos nunca tratados (NT), com infecção pelo genótipo 3, sem cirrose MAVIRET® MAVIRET®

SOF+DCV

(glecaprevir/pibrentasvir) (glecaprevir/pibrentasvir) 12 semanas 8 semanas 12 semanas (N=115) (N=157) (N=233)

RVS

94.9% (149/157) 95.3% (222/233) 96.5% (111/115) Diferença do tratamento -1.2%;

Intervalo de confiança de 95% (-5.6% a 3.1%) Diferença do tratamento -0.4%;

Intervalo de confiança de 97.5% (-5.4% a 4.6%) Resultado para indivíduos sem RVS12 Falha virológica durante 0.6% (1/157) 0.4% (1/233) 0% (0/115) o tratamento Recidivaa 3.3% (5/150) 1.4% (3/222) 0.9% (1/114) 5 Outrob 1.3% (2/157) 3.0% (7/233) 2.6% (3/115) a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.

b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Tabela 4. SURVEYOR-2 Parte 3 e EXPEDITION-8: RVS12 em adultos com infecção pelo genótipo 3, com ou sem cirrose, que receberam a duração recomendada de tratamento.

Nunca antes tratados (NT) Previamente tratados (PRS-PT) com cirrose com ou sem cirrose ®

MAVIRET

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) (glecaprevir/pibrentasvir) 8 semanas 16 semanas (N=63) (N=69)

RVS

95.2% (60/63) 95.7% (66/69) Resultado para indivíduos sem RVS12 Falha virológica durante o 0% (0/63) 1.4% (1/69) tratamento Recidivaa 1.6% (1/62) 2.9% (2/68) Outrob 3.2% (2/63) 0% (0/69) RVS por condição de cirrose Sem cirrose

NA

95.5% (21/22) Com cirrose 95.2% (60/63) 95.7% (45/47) a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.

b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelo genótipo 3 com doença renal em estágio terminal recrutados no estudo EXPEDITION-4, 100% (11/11) atingiram RVS12.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 3b GT3b é um subtipo de genótipo reportado em um número relativamente pequeno de pacientes infectados por HCV na China e em alguns países do Sul e Sudeste da Ásia, mas raramente fora dessa região. Os estudos VOYAGE-1 e VOYAGE-2 foram conduzidos na China, Cingapura e Coréia do Sul em adultos genótipo 1-6 do HCV, sem cirrose (VOYAGE-1) ou com cirrose compensada (VOYAGE2) nunca antes tratados (TN) ou previamente tratados (PRS-PT). Todos os indivíduos sem cirrose ou com cirrose compensada receberam 8 ou 12 semanas de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir), respectivamente, exceto os indivíduos infectados por GT3, previamente tratados (PRS-PT), que receberam 16 semanas de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir). As taxas gerais de RVS12 foram 97,2% (352/362) e 99,4% (159/160) nos estudos VOYAGE-1 e VOYAGE-2, respectivamente.

Entre os indivíduos com GT3b sem cirrose, foi observada uma taxa RVS12 numericamente mais baixa de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) para indivíduos TN e 50% (2/4) para indivíduos PRS-PT] em comparação com indivíduos GT3a sem cirrose (92,9% (13/14)). Três indivíduos com GT3b TN sofreram recidiva e 2 indivíduos com GT3b PRS-PT sofreram falha virológica durante o tratamento.

Entre os indivíduos com cirrose compensada, a taxa geral de RVS12 em indivíduos infectados com GT3b foi de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) em indivíduos TN e 100% (1/1) em indivíduos PRS-PT] e 100% (6/6) para indivíduos infectados com GT3a. Um indivíduo com GT3b TN apresentou recidiva.

Taxa de RVS12 geral dos estudos clínicos em adultos nunca tratados ou que receberam tratamento, com ou sem cirrose 6 Dentre todos os pacientes, com relação a função renal, estadiamento da cirrose ou coinfecção por HIV1, que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT) que receberam a duração recomendada do tratamento, 97,5% (1395/1431) atingiram RVS12 geral, enquanto que 0,2% (3/1431) apresentaram falha virológica durante o tratamento e 0,9% (12/1407) apresentaram recidiva após o tratamento.

Em indivíduos nunca tratados (NT), sem cirrose, que receberam a duração de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768) alcançaram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) teve falha virológica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva pós-tratamento.

Em indivíduos que receberam tratamento com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT), sem cirrose, que receberam a duração de tratamento recomendada, 98,2% (215/219) alcançaram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) teve falha virológica em tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva pós-tratamento.

Nos indivíduos que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT) com cirrose compensada que receberam a duração de tratamento recomendada, 97,1% (431/444) alcançaram RVS12 (dentre os quais 97,7% [335/343] de indivíduos nunca tratados atingiram RVS12), enquanto que 0,2% (1/444) apresentou falha virológica em tratamento e 0,9% (4/434) apresentou recidiva pós-tratamento.

Estudos clínicos em indivíduos adultos previamente tratados com inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose MAGELLAN-1 foi um estudo randomizado, de múltiplas partes, aberto em 141 indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4 que apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado que explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram incluídos na análise). A Parte 2 (n=91) randomizou indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4, com ou sem cirrose, para 12 ou 16 semanas de tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

Dos 42 indivíduos infectados pelo genótipo 1, tratados nas Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade média foi de 58 anos (variação: 34 a 70 anos);

40% haviam sido tratados com inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose; 19% apresentavam idade ≥65 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43% apresentavam índice de massa corporal ≥ 30 kg/m2; 67% apresentavam níveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI por mL; 79% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1a, 17% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1b e 5% apresentavam infecção por genótipos não 1a/1b.

Devido às elevadas taxas de falha virológica e resistência aos tratamentos emergentes, os dados gerados não suportam o tratamento de pacientes infectados pelo genótipo 1 do HCV, que tenham sido previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores de protease NS3/4A e inibidores NS5A.

Tabela 5. MAGELLAN-1: RVS12 em adultos previamente tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com ou sem cirrose compensada que receberam a duração recomendada do tratamento.

RVS de indivíduos tratados apenas RVS de indivíduos tratados apenas com inibidores de protease1 com inibidor de NS5A2 (virgens de tratamento para inibidor (virgens de tratamento para inibidor de NS5A) de protease) MAVIRET® MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) (glecaprevir/pibrentasvir) 7 12 semanas 16 semanas (n=25) (n=17) RVS12 92% (23/25) 94% (16/17) Resultados para pacientes que não apresentaram RVS12 Falha virológica 0/25 6% (1/17) durante o tratamento Recidiva 0/25 0/16 3 Outros 8% (2/25) 0/17 1 Incluem pacientes que foram tratados com um regime contendo um inibidor de protease NS3/4A (simeprevir com sofosbuvir, ou simeprevir, boceprevir, ou telaprevir com interferon peguilado e ribavirina) e sem tratamento prévio com um inibidor NS5A.

2 Incluem pacientes que foram tratados previamente com um regime contendo um inibidor NS5A (ledipasvir com sofosbuvir ou daclatasvir com interferon peguilado e ribavirina) e que nunca haviam sido tratados com um inibidor de protease NS3/4A.

3 Incluem pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, perda de monitoramento ou desistência do paciente.

Estudo clínico em receptores de transplante de fígado ou rim MAGELLAN-2 foi um estudo aberto, de braço único, realizado em 100 pacientes adultos que receberam transplante de fígado ou rim, infectados por HCV genótipos 1 a 6, sem cirrose, tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca foram tratados ou que foram previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com exceção dos indivíduos infectados por genótipo 3, os quais nunca haviam recebido tratamento prévio.

Dos 100 indivíduos tratados, a idade mediana foi de 60 anos (intervalo: 39 a 78); 57% tinham o genótipo 1 do HCV, 13% tinham o genótipo 2 do HCV, 24% tinham o genótipo 3 do HCV, 4% tinham o genótipo 4 do HCV, 2% tinham o genótipo 6 do HCV; 75% eram do sexo masculino; 8% eram negros; 80% dos indivíduos eram pacientes transplantados de fígado e 20% eram pacientes transplantados de rim. Os imunossupressores permitidos para coadministração foram ciclosporina ≤ 100 mg, tacrolimo, sirolimo, everolimo, azatioprina, ácido micofenólico, prednisona e prednisolona.

A taxa geral de RVS12 em indivíduos transplantados foi de 98,0% (98/100). Houve um caso de recidiva, e nenhuma falha virológica em tratamento.

Pacientes adultos coinfectados com HCV/HIV-1 com ou sem cirrose EXPEDITION-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1.

Pacientes não cirróticos receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 semanas e indivíduos com cirrose foram tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN ± ribavirina, ou sofosbuvir + ribavirina ± (peg)IFN, com exceção de indivíduos infectados por HCV genótipo 3, os quais eram todos virgens de tratamento. Para pacientes virgens de tratamento para HIV, o critèrio de inclusão foi a contagem de CD4 ≥350 cèlulas/mm 3. Para pacientes em tratamento estável com antirretroviral, o critério de inclusão foi a carga viral indetectável.

Dos 153 pacientes tratados, a idade média era de 45 anos (intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infecção pelo genótipo 1, 10 pelo genótipo 2, 26 pelo genótipo 3, 17 pelo genótipo 4, 3 pelo genótipo 6, 10,5% apresentavam cirrose, 83,7% eram do sexo masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia antirretroviral para o tratamento de HIV, 5,9% nunca haviam recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam contagem de células CD4 ≥350 células/mm3. Os antirretrovirais para tratamento do HIV previstos nos protocolos de estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir 8 alafenamida), ABC (abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (entricitabina), RAL (raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG (elvitegravir)/ COBI (cobicistate).

A presença de coinfecção pelo HIV-1 não afetou a eficácia. Em um estudo dedicado de coinfectados com HIV-1 (EXPEDITION-2), a taxa de RVS12 em indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 foi de 98% (150/153) com 1 (uma) falha virológica. Entre os indivíduos sem cirrose que receberam 8 semanas de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir), a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137), 99,1% (110/111) para indivíduos nunca tratados e 100% (26/26) para indivíduos previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT). Um indivíduo apresentou falha virológica e nenhum apresentou recidiva.

A taxa de RVS12 entre os indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 dos estudos ENDURANCE-1 e EXPEDITION-2, que não haviam recebido tratamento prévio ou que haviam recebido tratamento com PRS, conforme duração de tratamento recomendada foi de 98,2% (165/168).

Pacientes idosos Os estudos clínicos de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) incluíram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos (13,8% do número total de pacientes nos estudos clínicos de Fase 2 e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade ≥ 65 anos (97,9%) foram similares âquelas dos pacientes com idade < 65 anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.

Usuários de Drogas Injetáveis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides A eficácia de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em UDI e aqueles em TAM com infecção por HCV GT 1-6 é baseada em dados de estudos de Fase 2 e 3 de adultos e adolescentes nos quais 62 indivíduos foram identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis nos últimos 12 meses antes de iniciar MAVIRET® [glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indivíduos foram identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis por mais de 12 meses antes de iniciar MAVIRET® [glecaprevir/pibrentasvir]) e 3.282 indivíduos não relataram uso de drogas injetáveis (não UDI); 225 indivíduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indivíduos não relataram uso de TAM.

A taxa geral de RVS12 foi de 97,8% (4.147/2.241) em indivíduos ex-UDI/não UDI e 88,7% (55/62) em indivíduos UDI atual/recente; A diferença entre os dois grupos foi primariamente devido a dados faltantes no momento da janela de mensuração da RVS12 no grupo UDI atual/recente. Contudo, as taxas de falha virológica foram similares em ambos os grupos: 1,6% (1/62) nos indivíduos UDI atual/recente e 1,2% (50/4.241) em indivíduos ex-UDI/não UDI.

As taxas de RVS12 também foram similares entre indivíduos em TAM (95,6% [215/225] e aqueles em não TAM (97,7% [4.002/4.098]), com baixas taxas de falha virológica em ambos os grupos, 0,4% (1/225) e 1,3% (52/4.098), respectivamente.

Pacientes pediátricos acima de 12 anos (adolescentes) DORA parte 1 foi um estudo aberto conduzido para avaliação da segurança e eficácia em adolescentes acima de 12 anos tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas. 47 indivíduos foram admitidos no DORA (parte 1). A idade média foi de 14 anos (intervalo: 12 a 17);

79% apresentavam HCV genótipo 1, 6% HCV genótipo 2, 9% HCV genótipo 3, 6% apresentavam HCV genótipo 4; 55% eram mulheres; 11% eram negros; 77% nunca haviam recebido tratamento para HCV; 23% dos pacientes já haviam sido tratados anteriormente com interferon; 4% eram coinfectados com HIV; nenhum apresentava cirrose; o peso médio dos indivíduos era 59 kg (intervalo: 32 a 109 kg).

A taxa de RVS12 foi de 100% (47/47). Nenhum indivíduo apresentou falha virológica.

9 Durabilidade da Resposta Virológica Sustentada Em um estudo de acompanhamento de longa duração (M13-576), 99,5% (374/376) dos indivíduos adultos que atingiram RVS12 em estudos clínicos anteriores do MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) mantiveram a RVS até a última visita de acompanhamento (duração mediana de acompanhamento:

35,5 meses), incluindo todos os 87 indivíduos que foram tratados com regime de 8 semanas de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir). Dentre os 2 indivíduos que não mantiveram RVS, um indivíduo que foi infectado por uma agulha contaminada ou uso de droga injetável apresentou uma recaída tardia 390 dias após as 12 semanas de tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir);

O outro indivíduo apresentou reinfecção com um genótipo diferente de HCV 191 dias após as 16 semanas de tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

Concordância entre RVS4 e RVS12 A concordância entre a RVS4 (definida como RNA do HCV inferior ao LIQ às 4 semanas após a cessação do tratamento) e a RVS12 em adultos e adolescentes após tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) demonstra um valor preditivo positivo de 99,8% e um valor preditivo negativo de 100% para a RVS4 prever a RVS12.

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San Francisco, California. Poster 0602.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é um comprimido de combinação em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e pibrentasvir, para administração via oral.

glecaprevir: o nome químico do glecaprevir é (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2(difluorometil)-1-[(1-metilciclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-dodecahidro-1H,10H-9,12metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida hidratada.

Sua fórmula molecular é C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso molecular do ativo é de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir é um pó cristalino branco a quase branco com solubilidade menor do que 0,1 a 0,3 mg/mL na variação de pH de 2 a 7 em 37ºC e é praticamente insolúvel em água mas é moderadamente solúvel em etanol. O glecaprevir apresenta a seguinte estrutura molecular:

pibrentasvir: o nome químico do pibrentasvir é metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metóxicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato.

Sua fórmula molecular é C57H65F5N10O8 e o peso molecular do ativo é 1113,18 g/mol. O pibrentasvir é um pó cristalino branco a quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1 mg/mL na variação de pH de 1 a 7 a 37ºC e é praticamente insolúvel em água mas livremente solúvel em etanol.

O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura molecular:

11 Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação: MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é uma combinação em dose fixa de dois agentes antivirais pangenotípicos de ação direta, glecaprevir (inibidor da protease NS3/4A) e pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em múltiplas etapas do ciclo de vida viral do HCV (vide item “Microbiologia”).

Efeitos no eletrocardiograma: o efeito de glecaprevir (até 600 mg) com pibrentasvir (até 240 mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT controlado por ativo (moxifloxacino, 400 mg). A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das concentrações terapêuticas, a combinação de glecaprevir e pibrentasvir não prolongou o intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas As propriedades farmacocinéticas dos componentes de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos saudáveis são apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na análise da farmacocinética da população, o estado de equilíbrio médio dos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir e pibrentasvir em pacientes infectados por HCV sem cirrose é fornecido na Tabela 7.

Tabela 6.

Propriedades farmacocinéticas (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos saudáveis.

% da dose excretada nas fezesc 92,1 96,6 a. Tmáx mediano seguido de doses únicas de glecaprevir e pibrentasvir em indivíduos saudáveis.

b. Exposições sistêmicas médias com alimentação com moderado a alto teor de gordura.

c. Administração de dose única de glecaprevir[14C] ou pibrentasvir[14C] em estudos de balanço de massa.

12 Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos de estado de equilíbrio de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administração de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose.

Parâmetros farmacocinéticos glecaprevir pibrentasvir Cmáx (ng/mL)a 597 (150) 110 (49) a AUC24,ss (ng h/mL) 4800 (198) 1430 (63) a. Média geométrica (%CV) de valores de Cmáx e AUC24,ss individualmente estimados.

Em relação aos indivíduos saudáveis (N=230), Cmax de glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC24,ss foi similar (10% de diferença) em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose; Cmax e AUC24,ss de pibrentasvir foram 63% e 34% mais baixos, respectivamente.

- Populações especiais Raça/etnia: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário com base na raça ou etnia.

Gênero/peso: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário com base no sexo ou peso corporal.

Pacientes pediátricos: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes idosos. A análise da farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HCV demonstrou que dentre a variação de idade avaliada (12 a 88 anos), a idade não apresentou efeito clinicamente relevante na exposição ao glecaprevir ou pibrentasvir.

Insuficiência renal: os valores de AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram ≤ 56% maiores em indivíduos não infectados com HCV com insuficiência renal leve, moderada, severa ou com doença renal em estágio terminal que não estavam sob diálise em comparação a indivíduos com a função renal normal. As AUCs de glecaprevir e pibrentasvir foram similares com ou sem diálise (≤ 18% de diferença) em pacientes dependentes de diálise não infectados pelo HCV. Na análise farmacocinética populacional de indivíduos infectados pelo HCV, valores de AUC 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir, respectivamente, foram observados em pacientes com doença renal terminal, com ou sem diálise, em comparação a indivíduos com função renal normal.

De forma geral, as alterações nas exposições de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência renal com ou sem diálise não foram clinicamente relevantes.

Insuficiência hepática: na dose clínica, em comparação a indivíduos não infectados por HCV com função hepática normal, a AUC de glecaprevir foi 33% maior em indivíduos com Child-Pugh A, 100% maiores em indivíduos com Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indivíduos com Child-Pugh C. A AUC do pibrentasvir foi similar em indivíduos com Child-Pugh A, 26% maior em indivíduos com Child-Pugh B, e 114% maior em indivíduos com Child-Pugh C.

A análise farmacocinética da população demonstrou que após a administração de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos infectados por HCV com cirrose compensada, a exposição do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposição do pibrentasvir foi similar aos indivíduos infectados pelo HCV não cirróticos.

Interações medicamentosas:

Os estudos de interação medicamentosa foram realizados com glecaprevir/pibrentasvir e outros medicamentos que provavelmente serão coadministrados com glecaprevir/pibrentasvir e com medicamentos geralmente utilizados como provas para interações farmacocinéticas. As Tabelas 8 e 9 resumem os efeitos farmacocinéticos quando glecaprevir/pibrentasvir foi administrado 13 concomitantemente a outros medicamentos que apresentaram alterações clínicas potencialmente relevantes.

Tabela 8. Interações medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir ou pibrentasvir na presença de medicamentos coadministrados.

Razão do Valor Posologia do Posologia de Central medicamento glecaprevir/pibrentas Medicamento

N DAA

(IC 90%) vir coadministrado coadministrado (mg) (mg) Cmax AUC Cmin 0,33 0,34 glecaprevir (0,27, (0,28, -0,41) 0,40) 200 duas 300/120 carbamazepina 10 vezes ao dia dose única 0,50 0,49 pibrentasvir (0,42, (0,43, -0,59) 0,55) 6,52 8,55 (5,06, (7,01, -glecaprevir 600 300/120 12 8,41) 10,4) (primeira dose) dose única pibrentasvir ↔ ↔ -0.14 0.12 rifampicina glecaprevir (0.11, (0.09, -0.19) 0.15) 600 300/120 12 uma vez ao dia dose única a 0.17 0.13 pibrentasvir (0.14, (0.11, -0.20) 0.15) 1,30 1,37 1,34 glecaprevir b (0,95, (1,13, (1,12, 1,78) 1,66) 1,60) 100 300/120 12 dose única dose única 1,26 pibrentasvir ↔ ↔ (1,15, 1,37) ciclosporina 4,51 5,08 glecaprevir (3,63, (4,11, -6,05) 6,29) 400 300/120 11 dose única dose única 1,93 pibrentasvir ↔ (1,78, -2,09) ≥4,06 ≥6,53 ≥14,3 glecaprevir (3,15, (5,24, (9,85, atazanavir ATZ 300 + 5.23) 8,14) 20,7) (ATZ) + 300/120 RTV 100 12 ritonavir uma vez ao dia c ≥1,29 ≥1,64 ≥2,29 uma vez ao dia (RTV) pibrentasvir (1,15, (1,48, (1,95, 1,45) 1,.82) 2,68) 3,09 4,97 8,24 glecaprevir (2,26, (3,62, (4,40, DRV 800 4,20) 6,84) 15,4) + darunavir 300/120 8 RTV 100 (DRV) + RTV uma vez ao dia 1,66 uma vez ao dia pibrentasvir ↔ ↔ (1,25, 2,21) 2,55 4,38 18,6 lopinavir/ 400/100 300/120 9 glecaprevir (1,84, (3,02, (10,4, ritonavir duas vezes ao dia uma vez ao dia 3,52) 6,36) 33,5) 14 1,40 2,46 5,24 pibrentasvir (1,17, (2,07, (4,18, 1,67) 2,92) 6,58) ↔ = Sem alteração (razão do valor central 0.80 a 1.25) a. Efeito da rifampicina sobre glecaprevir e pibrentasvir 24 horas após dose final de rifampicina.

b. Pacientes transplantados infectados com HCV que receberam doses de ciclosporina de 100 mg ou menos por dia apresentaram exposições a glecaprevir 2,4 vezes maiores que aqueles que não receberam ciclosporina.

c. Efeito do atazanavir e ritonavir sobre a primeira dose de glecaprevir e pibrentasvir é reportado.

Tabela 9. Interações medicamentosas: parâmetros farmacocinéticos para medicamentos coadministrados na presença da combinação de glecaprevir/pibrentasvir.

Razão do Valor Posologia do Posologia de Central Medicamento medicamento glecaprevir/pibrentasvir

N

(IC 90%) coadministrado coadministrado (mg) (mg) Cmáx AUC Cmín 1,72 1,48 0.5 400/120 digoxina 12 (1,45, (1,40, -dose única uma vez ao dia 2,04) 1,57) etexilato de 2,05 2,38 300/120 dabigatrana dabigatrana 11 (1,72, (2,11, -uma vez ao dia 150 dose única 2,44) 2,70) 2,23 2,30 10 400/120 pravastatina 12 (1,87, (1,91, -uma vez ao dia uma vez ao dia 2,65) 2,76) 5,62 2,15 5 400/120 rosuvastatina 11 (4,80, (1,88, -uma vez ao dia uma vez ao dia 6,59) 2,46) 22,.0 8,28 10 400/120 atorvastatina 11 (16,4, (6,06, -uma vez ao dia uma vez ao dia 29,6) 11,3) 1,70 lovastatina ↔ (1,40, -lovastatina 2,06) 300/120 10 12 uma vez ao dia Metabólito da 5,73 4,10 uma vez ao dia lovastatina (4,65, (3,45, -lovastatina ácida 7,07) 4,87) sinvastatina sinvastatina 300/120 12 1,99 2,32 5 uma vez ao dia (1,60, (1,93, -uma vez ao dia 2,48) 2,79) Metabólito da 10,7 4,48 sinvastatina (7,88, (3,11, -sinvastatina ácida 14,6) 6,46) 1,31 1,28 1,38 (1,24, (1,23, (1,25, etinilestradiol (EE) EE/ 1,38) 1,32) 1,52) norgestimato 300/120 11 35 µg/250 µg uma vez ao dia 1,54 1,63 1,75 uma vez ao dia norgestrel (1,34, (1,50, (1,62, 1.76) 1,76) 1,89) 15 ↔ norgestromina etinilestradiol norgestrel EE/ levonorgestrel 20 µg/100 µg uma vez ao dia 300/120 uma vez ao dia 12 1,30 (1,18, 1,44) 1,37 (1,23, 1,52) 1,44 1,45 (1,34, (1,33, 1,54) 1,58) 1,40 1,56 (1,33, (1,41, 1,48) 1,72) 1,68 1,77 (1,57, (1,58, 1,80) 1,98) ↔ = Sem alteração (Razão do valor central 0.80 a 1.25) Microbiologia Mecanismo de ação:

- glecaprevir: o glecaprevir é um inibidor pangenotípico da protease NS3/4A de HCV, a qual é necessária para clivagem proteolítica da poliproteína codificada do HCV (em formas maduras das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e essencial para replicação viral. Em um ensaio bioquímico, glecaprevir inibiu a atividade proteolítica de enzimas NS3/4A recombinantes de isolados clínicos de HCV genótipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.

- pibrentasvir: pibrentasvir é um inibidor pangenotípico da NS5A de HCV, a qual é essencial para replicação do RNA viral e montagem do vírion. O mecanismo de ação do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de resistência ao fármaco.

Atividade antiviral: os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de longa extensão ou quiméricos que codificam NS3 ou NS5A de cepas de laboratórios são apresentadas na tabela a seguir:

Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de linhas celulares de HCV genótipos 1-6.

11 8 6 11 14 8 3 7 1 0,0009 (0,0006 – 0,0017) 0,0027 (0,0014 – 0,0035) 0,0009 (0,0005 – 0,0019) 0,0013 (0,0011 – 0,0019) 0,0007 (0,0005 – 0,0017) 0,0005 (0,0003 – 0,0013) 0,0012 (0,0005 – 0,0018) 0,0014 (0,0010 – 0,0018) 0,0011 0,0007 (0,0006 – 0,0010) 0,0008 0,0005 Atividade in vitro combinada: a avaliação da combinação de glecaprevir e pibrentasvir demonstrou não haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios de replicons do HCV genótipo 1 em cultura celular.

Resistência:

- Em cultura celular: substituições de aminoácidos em NS3 ou NS5A selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.

Substituições importantes para a classe de inibidores de protease de HCV nas posições 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em NS3 não impactaram a atividades de glecaprevir. Substituições de aminoácidos na posição 168 em NS3 não apresentou impacto no genótipo 2, enquanto algumas substituições na posição 168 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir em até 55 vezes (genótipos 1, 3, 4), ou reduziram a suscetibilidade em > 100 vezes (genótipo 6). Algumas substituições na posição 156 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir (genótipos 1 a 4) em > 100 vezes. Substituições na posição de aminoácido 80 não reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir com exceção para Q80R no genótipo 3a, a qual reduziu a suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.

Substituições isoladas importantes para a classe de inibidores de NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em NS5A em genótipos 1 a 6 não impactaram a atividade de pibrentasvir. Especificamente no genótipo 3a, A30K ou Y93H não impactou a atividade de pibrentasvir. Algumas combinações de substituições nos genótipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no genótipo 3a) demonstraram reduções na suscetibilidade ao pibrentasvir. No replicon do genótipo 3b, a presença de polimorfismos de ocorrência natural K30 e M31 em NS5A reduziu a suscetibilidade ao pibrentasvir em 24 vezes em relação à atividade do pibrentasvir no replicon do genótipo 3a.

- Em estudos clínicos:

Estudos em indivíduos que nunca foram tratados e indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose:

17 Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indivíduos tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas nos estudos de registro de Fase 2 e 3 apresentaram falha virológica (2 com infecção pelo genótipo 1, 2 pelo genótipo 2, 18 infectados pelo genótipo 3).

Dentre os 2 indivíduos infectados pelo genótipo 1 que apresentaram falha virológica, um apresentou substituições emergentes do tratamento A156V em NS3 e Q30R/L31M/H58D em NS5A e um apresentou Q30R/H58D (enquanto Y93N estava presente no momento basal e após tratamento) em NS5A.

Dos 2 indivíduos com infecção pelo genótipo 2, nenhuma substituição emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A (o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e após tratamento nos dois indivíduos).

Entre os 18 indivíduos com infecção pelo genótipo 3, tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas que apresentaram falha virológica, substituições emergentes do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram observadas em 11 indivíduos. A166S ou Q168R estavam presentes no momento basal e após tratamento em 5 indivíduos.

Substituições emergentes do tratamento em NS5A M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H foram observadas em 16 indivíduos, e 13 indivíduos apresentaram A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e após o tratamento.

Estudos em indivíduos com ou sem cirrose que foram previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou NS5A:

Dez dos 113 indivíduos tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) no estudo MAGELLAN 1 por 12 ou 16 semanas apresentaram falha virológica.

Dos 10 indivíduos infectados pelo HCV genótipo 1 com falha virológica, substituições emergentes do tratamento em NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indivíduos.

Cinco dos 10 indivíduos apresentaram combinações de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E em NS3 no momento basal e após o tratamento. Todos os indivíduos infectados pelo genótipo 1 com falha virológica apesentaram uma ou mais substituições basais em NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleção de P32, H58C/D ou Y93H com substituições adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indivíduos no momento da falha.

Efeitos dos polimorfismos de aminoácidos de HCV na resposta ao tratamento: uma análise agrupada de indivíduos que nunca foram tratados e que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foi realizada para avaliar a associação entre polimorfismos basais e resultados do tratamento e para descrever as substituições observadas na falha virológica.

Polimorfismos basais referentes a uma sequência de referência de subtipo específico nas posições de aminoácidos 155, 156 e 168 em NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 93 em NS5A foram avaliados e a um limite de detecção de 15% por sequenciamento de próxima geração. Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dos indivíduos com infecção pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dos indivíduos com infecção pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

- Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6: polimorfismos basais nos genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 não impactaram o resultado do tratamento.

- Genótipo 3: dos 313 indivíduos com infecção pelo genótipo 3 que receberam o tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 não impactaram o resultado do tratamento. Todos os indivíduos [100% (15/15)] com Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indivíduos que receberam o tratamento recomendado, 77% (17/22) com A30K em NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indivíduos infectados pelo genótipo 3 com cirrose compensada que receberam o tratamento recomendado, 100% (21/21) que apresentaram polimorfismo basal em NS5A atingiram RVS12.

18 Resistência cruzada: dados in vitro indicam que a maioria das substituições associadas à resistência em NS5A nas posições de aminoácidos 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resistência ao ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram suscetíveis ao pibrentasvir. O glecaprevir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS5A, enquanto o pibrentasvir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS3. Os dois ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra substituições associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos e não nucleotídeos de NS5B.

No estudo MAGELLAN-1, indivíduos que falharam à terapia anterior com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 ou 16 semanas. As sequências basais foram analisadas por sequenciamento de próxima geração com limite de detecção de 15%. Um ou mais dos seguintes polimorfismos NS3 foram detectados no basal do estudo em 16% (17/105) dos indivíduos com infecção pelo genótipo 1: R155K/T (n=8) ou D168A/E/N/T/V (n=10).

Uma ou mais das substituições a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos indivíduos com infecção pelo genótipo 1: K24Q/R (n=4), L/M28A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=29), L31I/M/V (n=14), H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).

Dos 23 indivíduos previamente tratados com inibidor de protease que nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12 semanas do tratamento, 2 indivíduos apresentaram polimorfismos em NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indivíduos atingiram RVS12. Dentre os 32 indivíduos previamente tratados com inibidores de NS5A (com ou sem experiência prévia com inibidor de protease) que receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100% (1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indivíduos com polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.

CONTRAINDICAÇÕES

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”) e com atazanavir e rifampicina (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Risco de reativação do vírus da hepatite B (HBV): casos de reativação do vírus da hepatite B (HBV), incluindo alguns casos que resultaram em falência hepática ou morte, têm sido reportados durante o tratamento com agentes antivirais de ação direta contra o vírus da hepatite C (HCV) em pacientes coinfectados com HBV e HCV. A reativação do HBV é caracterizada por um aumento abrupto na replicação deste vírus, que é manifestado como um aumento nos níveis séricos de DNA do HBV. Em pacientes com infecção por HBV resolvida (HBsAg negativo e anti-HBc positivo), o reaparecimento de HBsAg pode ocorrer. A reativação de HBV é frequentemente seguida por níveis anormais dos testes de lesão hepática, ou seja, aumento dos níveis de aminotransferase e/ou bilirrubina.

Uma triagem de HBV deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento. Pacientes coinfectados com HBV e HCV, incluindo aqueles com infecção passada por HBV, estão sob risco de reativação de HBV e devem ser monitorados e gerenciados de acordo com as práticas clínicas atuais.

Potenciais efeitos do clearance do HCV devido agentes antivirais de ação direta – Efeito da Classe Terapêutica:

Os pacientes podem apresentar melhora da função hepática com o tratamento para HCV resultando em uma melhora no metabolismo da glicose pelo fígado. Em pacientes diabéticos, isso pode levar a um melhor controle da glicose. Casos raros de hipoglicemia sintomática foram relatados com o uso de agentes antivirais de ação direta para tratamento de HCV. Dessa forma, recomenda-se monitorar cuidadosamente os níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos para determinar se o ajuste de dose da medicação antidiabética é necessário.

19 - Cuidados e advertências para populações especiais:

Pacientes com insuficiência hepática: MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (Child-Pugh B).

Uso por idosos: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes idosos. Em estudos clínicos de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir), 328 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 65 anos e 47 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 75 anos. Nenhuma diferença na segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes idosos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens.

População pediátrica: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Gravidez: os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres grávidas são limitados ou não existem.

Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando componentes de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) foram administrados separadamente durante a organogênese em exposições até 53 e 0,07 vezes (ratos e coelhos, respectivamente; glecaprevir) ou 51 e 1,5 vezes (camundongos e coelhos, respectivamente; pibrentasvir) as exposições em humanos na dose recomendada. Não houve efeito com nenhum dos componentes em estudos de desenvolvimento peri/pós-natal de roedores nos quais as exposições sistêmicas (AUC) maternas ao glecaprevir e pibrentasvir foram de aproximadamente 47 e 74 vezes, respectivamente, às exposições humanas na dose recomendada.

A toxicidade materna em coelhos não permitiu a avaliação de glecaprevir em exposições clínicas.

Como medida de precaução, não se recomenda o uso de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) durante a gravidez.

De acordo com a categoria de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, este medicamento apresenta categoria de risco B: os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: não se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir são excretados no leite humano. Dados farmacocinéticos disponíveis em animais demonstraram haver excreção de glecaprevir e pibrentasvir no leite. Um risco para recém-nascidos não pode ser excluído. Deve ser decidido descontinuar o aleitamento ou descontinuar/restringir MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) levando em consideração o benefício do aleitamento materno à criança e o benefício da terapia para a mãe.

- Fertilidade: não estão disponíveis dados sobre o efeito de glecaprevir e/ou pibrentasvir sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos na ninhada, fertilidade da fêmea ou macho, ou desenvolvimento embrionário inicial em roedores nas maiores doses testadas. Exposições sistêmicas (AUC) ao glecaprevir e pibrentasvir foram aproximadamente 63 e 102 vezes maiores, respectivamente, às exposições em humanos nas doses recomendadas.

- Carcinogênese e mutagênese: glecaprevir e pibrentasvir não foram genotóxicos em uma série de testes in vitro e in vivo incluindo mutagenicidade bacteriana, aberrações cromossômicas utilizando linfócitos de sangue periférico de humanos e ensaio in vivo de micronúcleo de roedores.

Estudos de carcinogenicidade com glecaprevir e pibrentasvir não foram conduzidos, uma vez que não houve achados significativos nos estudos de genotoxicidade ou estudos de toxicidade geral, e a duração de tratamento ideal para a combinação proposta de glecaprevir e pibrentasvir é inferior a 6 meses.

20 - Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas:

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) não influencia na capacidade de conduzir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento contém LACTOSE.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Potencial para MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) afetar outros medicamentos:

O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores da glicoproteína (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), e polipeptídeo de transporte orgânico aniônico (OATP) 1B1/3. A coadministração com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) pode aumentar a concentração plasmática de medicamentos que são substratos de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores fracos do citocromo P450 (CYP) 3A, CYP1A2 e uridina glucoronosidiltransferase (UGT) 1A1. Não são esperadas interações significativas quando MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é coadministrado com substratos de CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ou UGT1A4.

Se MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) for coadministrado com antagonistas da vitamina K, recomenda-se monitorar de perto o exame de coagulação INR (International Normalized Ratio, INR – padrão internacional no qual a coagulação pode ser comparada), devido a possíveis alterações da função hepática durante o tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

Potencial para outros medicamentos afetarem MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir):

O glecaprevir e pibrentasvir são substratos de P-gp e/ou BCRP. O glecaprevir é um substrato de OATP1B1/3. A administração concomitante de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) com medicamentos inibidores hepáticos de P-gp, BCRP ou OATP1B1/3 pode aumentar as concentrações plasmáticas de glecaprevir e/ou pibrentasvir.

A coadministração de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) com medicamentos que induzem Pgp/CYP3A pode diminuir a concentração plasmática de glecaprevir/pibrentasvir.

Interações medicamentosas estabelecidas e potenciais:

A Tabela 12 apresenta os efeitos da coadministração de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) nas concentrações de medicamentos administrados concomitantemente e o efeito destes fármacos coadministrados em glecaprevir e pibrentasvir [vide item “3. CONTRAINDICAÇÕES” para medicamentos que são contraindicados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir)]. Todos os estudos de interação foram realizados em pacientes adultos.

Tabela 12. Interações medicamentosas potencialmente significativas identificadas em estudos de interações medicamentosas que podem requerer alteração de dose.

Classe de medicamentos Efeito na Comentários clínicos concomitantes: ativos concentração Antiarrítmicos digoxina ↑ digoxina A dose de digoxina deve ser reduzida em 50% quando administrada concomitantemente a MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

Anticoagulantes:

etexilato de dabigatrana ↑ dabigatrana A administração concomitante não é recomendada.

Anticonvulsivantes:

carbamazepina ↓ glecaprevir A coadministração pode levar à diminuição do efeito ↓ pibrentasvir terapêutico de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) e não é recomendada.

Medicamentos contendo etinilestradiol:

21 Medicamentos contendo ↔ glecaprevir etinilestradiol como ↔ pibrentasvir contraceptivos orais combinados MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) pode ser usado com produtos contendo 20 µg ou menos de etinilestradiol.

A administração concomitante de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) com medicamentos contendo mais de 20 µg de etinilestradiol pode aumentar o risco de elevação da ALT e não é recomendada.

Fitoterápicos erva-de-São-João ↓ glecaprevir (Hypericum perforatum) ↓ pibrentasvir Agentes antivirais-HIV:

darunavir ↑ glecaprevir lopinavir ↑ pibrentasvir ritonavir efavirenz ↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir Inibidores da HMG-CoA redutase:

pravastatina ↑ pravastatina rosuvastatina ↑ rosuvastatina atorvastatina lovastatina sinvastatina Imunossupressores ciclosporina ↑ atorvastatina ↑ lovastatina ↑ sinvastatina ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir A coadministração pode reduzir o efeito terapêutico de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) e não é recomendada.

A coadministração não é recomendada.

A coadministração pode levar a uma redução do efeito terapêutico de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) e não é recomendada.

A dose de pravastatina deve ser reduzida em 50% e a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg por dia quando administradas juntamente a MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

O uso concomitante não é recomendado. Considerar alternativas terapêuticas como pravastatina ou rosuvastatina.

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) não é recomendado para uso em pacientes que requerem doses estáveis de ciclosporina > 100 mg/dia.

↑= aumento; ↓= diminuição; ↔= sem efeito.

Vide também item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS” Tabelas 8 e 9.

Medicamentos sem interações (glecaprevir/pibrentasvir):

clinicamente significativas com MAVIRET® Nenhum ajuste de dose é necessário quando MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é coadministrado com os seguintes medicamentos: abacavir, anlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistate, entricitabina, 20 µg ou menos de etinilestradiol, felodipino, lamivudina, lamotrigina, losartana, metadona, midazolam, naloxona, noretindrona ou outros contraceptivos contendo apenas progestina, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimo, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir desoproxila, tolbutamida e valsartana.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Nestas condições, o medicamento apresenta 36 meses de validade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

22 O comprimido revestido de liberação imediata contendo 100 mg de glecaprevir e 40 mg de pibrentasvir é apresentado como um comprimido de coloração rosa, revestido, oblongo, biconvexo, com gravação “NXT” em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

As tabelas abaixo (Tabelas 13 e 14) apresentam a duração de tratamento recomendada de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) para pacientes adultos e pediátricos acima de 12 anos, com base na população de pacientes com monoinfecção por HCV e pacientes coinfectados HCV GT1-4/HIV-1 com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) e com ou sem insuficiência renal incluindo pacientes que recebem diálise.

Tabela 13. Duração de tratamento recomendada para pacientes que nunca foram tratados anteriormente.

Duração de tratamento recomendada População de pacientes Sem cirrose Com cirrose (Child-Pugh A) Genótipos 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 semanas Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1 a 4.

Tabela 14. Duração de tratamento recomendada para pacientes previamente tratados.

Duração de tratamento recomendada População de pacientes Sem cirrose Com cirrose (Child-Pugh A) Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 8 semanas 12 semanas Previamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa Genótipo 1 12 semanas Previamente tratados com inibidores de NS3/4Ab Genótipo 1 Previamente tratados com inibidores de NS5Ac 16 semanas Genótipo 3 Previamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1, 2 e 4.

pacientes previamente tratados com regimes contendo (peg)interferon, ribavirina e / ou sofosbuvir (PR, SOF + PR, SOF + R), mas sem experiência de tratamento prévio com um inibidor de protease NS3/4A de HCV ou inibidor de NS5A de HCV.

b pacientes previamente tratados com regimes contendo SMV + SOF ou SMV + PR ou BOC + PR ou TPV + PR.

c pacientes previamente tratados com regimes contendo DCV + SOF, DCV + PR ou LDV + SOF.

PR = (peg)interferon + ribavirina; SOF = sofosbuvir; R = ribavirina; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; BOC = boceprevir; DCV = daclatasvir; LDV = ledipasvir.

Dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) recomendada para adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos: MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é um comprimido de dose fixa de glecaprevir e pibrentasvir.

A dose oral recomendada de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é de 3 comprimidos (300 mg glecaprevir / 120mg pibrentasvir) por dia, ao mesmo tempo, administrados com alimentação (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

23 A duração do tratamento para adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos está descrita nas tabelas 13 e 14 acima.

Pacientes com insuficiência renal: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes com qualquer grau de insuficiência renal incluindo pacientes em diálise (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Pacientes com insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).

MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (ChildPugh C) (vide itens “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Uso por idosos: nenhum ajuste de dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes idosos. Em estudos clínicos de MAVIRET ® (glecaprevir/pibrentasvir), 328 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 65 anos e 47 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 75 anos. Nenhuma diferença na segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes idosos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens.

Pacientes com transplante de fígado ou rim: MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) pode ser utilizado por 12 semanas em pacientes que receberam transplante de fígado ou rim. Um tratamento com duração de 16 semanas deve ser considerado para pacientes transplantados para os quais uma duração maior de tratamento é atualmente indicada para não transplantados (vide Tabela 14 do item “9.

POSOLOGIA E MODO DE USAR” e item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C genótipos 1 a 4 e HIV-1: siga as recomendações de posologia presente nas Tabelas 13 e 14. Para recomendações de administração concomitante a agentes antirretrovirais para o HIV, consulte a seção “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”.

Se o paciente se esquecer de tomar a dose de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) no período de 18 horas do horário em que normalmente administra o medicamento, o paciente deve ser aconselhado a tomá-lo assim que possível, com alimentação, e tomar a dose seguinte em seu horário usual.

Caso o paciente se esqueça de tomar a dose por mais de 18 horas, o paciente deve ser aconselhado a NÃO tomar a dose esquecida e administrar a dose seguinte em seu horário usual.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

A avaliação de segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) é derivada dos estudos de registro de Fase 2 e 3 que avaliaram aproximadamente 2300 pacientes adultos infectados por HCV genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas.

A proporção geral de indivíduos que descontinuaram permanentemente o tratamento em decorrência de reações adversas foi de 0,1% dos pacientes que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

24 Nos estudos clínicos de Fase 2 e 3, a reação adversa (evento adverso considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia e fadiga em pacientes tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas.

As reações adversas observadas com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas foram cefaleia (13,2%), fadiga (11,4%) e náusea (7,6%). As reações adversas são listadas por frequência definidas como muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 a ≤1/100), rara (>1/10000 a ≤1/1000) ou muito rara (≤1/10000):

Reação muito comum (> 1/10): fadiga, cefaleia.

Reação comum (>1/100 a ≤1/10): náusea.

Nos pacientes que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) e que apresentaram reações adversas, 80% apresentaram reações de gravidade leve (grau 1). No estudo controlado por placebo, as reações adversas ocorreram com frequência similar nos indivíduos tratados por placebo e nos pacientes tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir). No estudo controlado por ativo, as reações adversas ocorreram com frequência similar nos pacientes tratados com sofosbuvir e daclatasvir em comparação aos pacientes tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir).

Não houve diferença na segurança geral para pacientes que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e gravidade das reações em pacientes com cirrose foram comparáveis ao observado em pacientes sem cirrose. O perfil de segurança global em pacientes coinfectados HCV/HIV-1 foi similar ao observado em pacientes monoinfectados por HCV.

- Reações adversas em pacientes adultos com insuficiência renal severa incluindo pacientes sob diálise:

A segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em pacientes com doença renal crônica (estágios 4 ou 5 incluindo pacientes em diálise) com infecção por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada em 104 indivíduos (EXPEDITION-4).

As reações adversas mais comuns em pacientes tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido e fadiga. As reações adversas observadas com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam o tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (17,3%), fadiga (11,5%), náusea (8,7%), astenia (6,7%) e cefaleia (5,8%).

Abaixo constam as reações adversas que ocorreram com frequência igual ou maior que 5% em pacientes que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas. As reações adversas são listadas por frequência definidas como muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 a ≤1/100), rara (>1/10000 a ≤1/1000) ou muito rara (≤1/10000):

Reação muito comum (>1/10): prurido, fadiga.

Reação comum (> 1/100 a ≤1/10): náusea, astenia, cefaleia.

Nos pacientes tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) e que relataram uma reação adversa, 55% apresentaram reações de gravidade leve. Nenhum paciente apresentou reações adversas graves. A proporção de indivíduos que descontinuou permanentemente o tratamento devido à ocorrência de reações adversas foi de 1,9%.

- Reações adversas em pacientes com transplante de fígado ou rim:

A segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) foi avaliada em 100 pacientes que realizaram transplante de fígado ou rim com infecção crônica por HCV genótipos 1, 2, 3, 4 ou 6 sem cirrose (MAGELLAN-2). O perfil geral de segurança em pacientes transplantados foi comparável ao observado em indivíduos nos estudos de Fase 2 e 3. As reações adversas observadas em 5% ou mais dos indivíduos que receberam MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) durante 12 semanas foram dor de cabeça (17%), fadiga (16%), náusea (8%) e prurido (7%). Em indivíduos tratados com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) que relataram uma reação adversa, 81% apresentaram reações adversas de gravidade leve. Dois por cento dos indivíduos sofreram uma reação adversa séria, e nenhum indivíduo interrompeu permanentemente o tratamento devido a reações adversas.

25 - Reações adversas em Usuários de Drogas Injetáveis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides A segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em UDI e aqueles em TAM com infecção por HCV GT 1- 6 é baseada em dados de estudos clínicos de Fase 2 e 3 nos quais 62 indivíduos identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis nos últimos 12 meses antes do início do MAVIRET® [glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indivíduos identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis por mais de 12 meses antes do início do MAVIRET® [glecaprevir/pibrentasvir]), e 3.282 indivíduos não relataram uso de drogas injetáveis(não UDI); 225 indivíduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indivíduos não relataram uso de TAM.

A segurança geral de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) foi similar entre indivíduos que se auto identificaram como UDI atual/recente, ex-UDI e aqueles que não relataram histórico de uso de drogas injetáveis. A segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) também se mostrou similar entre indivíduos que relataram uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e aqueles que não relataram uso de TAM.

- Reações adversas em pacientes adolescentes (crianças acima de 12 anos):

A segurança de MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos adolescentes (crianças acima de 12 anos) infectados pelo vírus da hepatite C GT 1-6 é baseada nos dados obtidos através do estudo de fase 2/3, aberto, que avaliou 47 pacientes entre 12 e menores que 18 anos, sob tratamento com MAVIRET® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 a 16 semanas (DORA parte 1). As reações adversas observadas foram comparáveis às observadas nos estudos clínicos realizados em adultos.

Alterações laboratoriais:

Elevações de bilirrubina sérica Elevações da bilirrubina total de pelo menos 2x o limite superior da normalidade (LSN), relacionadas à inibição dos transportadores e metabolismo de bilirrubina mediadas pelo glecaprevir, foram observadas em 1% dos indivíduos. As elevações da bilirrubina foram assintomáticas, transitórias e tipicamente ocorreram precocemente durante o tratamento. As elevações de bilirrubina foram predominantemente indiretas e não associadas a elevações da ALT.

Experiência pós comercialização:

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação de MAVIRET® (glecaprevir/ pibrentasvir). Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: prurido.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A maior dose documentada administrada em pacientes voluntários sadios foi de 1200 mg uma vez ao dia durante 7 dias para glecaprevir e 600 mg uma vez ao dia por 10 dias para pibrentasvir. No caso de 26 superdosagem, o paciente deve ser monitorado para quaisquer sinais e sintomas de toxicidade. O tratamento sintomático apropriado deve ser instituído imediatamente. O glecaprevir e pibrentasvir não são significativamente removidos por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

MS: 1.9860.0013 Farm. Resp.: Joyce M. C. Camargo CRF-SP nº 17.077 Fabricado por:

Fournier Laboratories Ireland Ltd.

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AbbVie Farmacêutica Ltda.

100 MG + 40 MG COM

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TRANS X 84 12/11/2020 - 2. RESULTADOS DE

EFICÁCIA

- 9.

- 6.

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/04/2019 0565224/18- 3 11119 - RDC 73/2016 - NOVO Ampliação de uso 18/02/2019 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 - 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576-010

TRANS X 84 1733419/17-1

MEDICAMENTO

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