VENCLEXTA

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA. - 15800545000150 BULA DO PACIENTE

VENCLEXTA®

(venetoclax)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA.

COMPRIMIDO REVESTIDO

10 MG, 50 MG e 100 mg AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 +55 11 3598.6651 abbvie.com AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO VENCLEXTA®

venetoclax

APRESENTAÇÕES:

- Tratamento inicial: caixa com 42 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais contendo:

Semana 01 (cartela amarela): 14 comprimidos revestidos com 10 mg de venetoclax.

Semana 02 (cartela rosa): 7 comprimidos revestidos com 50 mg de venetoclax.

Semana 03 (cartela verde): 7 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.

Semana 04 (cartela roxa): 14 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.

- Tratamento semanal avulso de 10 mg: cartela amarela contendo 14 comprimidos revestidos com 10 mg de venetoclax.

- Tratamento semanal avulso de 50 mg: cartela rosa contendo 7 comprimidos revestidos com 50 mg de venetoclax.

- Tratamento mensal de manutenção: embalagem contendo 120 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.

USO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 10 mg contém:

venetoclax . . . . . . . . … . . . . . . . . 10 mg Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 50 mg contém:

venetoclax . . . . . . . . … . . . . . . . . 50 mg Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 100 mg contém:

venetoclax . . . . . . . . … . . . . . . . . 100 mg Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

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II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Leucemia Linfocítica Crônica VENCLEXTA® (venetoclax) é indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos Leucemia Mieloide Aguda VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com os agentes hipometilantes azacitidina ou decitabina, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é indicado para pacientes recém-diagnosticados com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva, a critério do médico.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer que afeta os glóbulos brancos, chamados linfócitos B, e os linfonodos. Na LLC, os linfócitos B se multiplicam mais rapidamente e vivem por mais tempo, de modo que há muitos deles no sangue.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um câncer das células precursoras mieloides do sangue (blastos mieloides). As alterações nestas células impedem que os blastos mieloides se tornem células sanguíneas maduras. Como resultado, há um acúmulo de blastos imaturos na medula e no sangue. Por sua vez, há muitos poucos glóbulos vermelhos, plaquetas e granulócitos (tipo de glóbulo branco).

VENCLEXTA® (venetoclax) pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da célula de linfoma B (Bcl-2). VENCLEXTA® (venetoclax) funciona bloqueando esta proteína no corpo. Esta é uma proteína que ajuda as células cancerosas a sobreviverem. O bloqueio desta proteína ajuda a matar e reduzir o número de células cancerosas. Ele também retarda o agravamento (piora) da doença.

A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças malignas do sangue e tumores sólidos, e tem sido implicada como um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos. VENCLEXTA® (venetoclax) se liga diretamente à Bcl-2, ativando a morte celular programada, chamada de apoptose.

Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Em pacientes com LLC, VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser administrado em combinação a outros medicamentos que inibam fortemente a enzima do fígado CYP3A, no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas” e “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Advertências e precauções:

-2- - Síndrome da Lise Tumoral (SLT) Pacientes apresentaram Síndrome de Lise Tumoral, incluindo eventos fatais com necessidade de diálise quando tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “8.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). A SLT é

causada pela ruptura rápida das células cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) e baixos níveis de cálcio no sangue.

Altos, ou baixos, níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal súbita ou morte. As alterações no seu sangue que podem levar a SLT podem não ter sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de tratar e prevenir a SLT. Os sintomas que podem estar associados com a morte celular rápida ou a SLT são: febre, calafrios, náusea, vômito, confusão, falta de ar, convulsão, arritmia cardíaca (batimento cardíaco irregular), urina escura ou turva, cansaço pouco comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar qualquer um destes sintomas, contate o seu médico imediatamente.

Antes de começar a utilizar VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma tomografia computadorizada) para determinar o risco de SLT. É importante manter seus agendamentos programados para exames de sangue.

Para ajudar a evitar a SLT, beba 6 a 8 copos (aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a partir dos 2 dias anteriores e no dia da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.

VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto, representa um risco para SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose.

Alterações nos eletrólitos consistentes à SLT, que exigem rápido gerenciamento, podem ocorrer logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e em cada aumento de dose.

O risco de SLT é constante, com base em vários fatores, incluindo comorbidades função renal particularmente reduzida), carga tumoral e esplenomegalia em LLC (veja em “6.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Uma função renal reduzida aumenta ainda mais este risco. Você deve ser avaliado pelo médico quanto ao risco de SLT. Seu médico pode lhe dar medicamentos para ajudar a prevenir a SLT. Seu médico pode internálo antes do início do tratamento para a administração de fluídos por via intravenosa (na veia), realizar exames de sangue e verificar se há SLT. O médico deve monitorar sua composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. O médico poderá empregar medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento do risco global. O médico poderá interromper a dose se necessário; ao reiniciar VENCLEXTA® (venetoclax) as orientações para modificação de dose devem ser seguidas (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax e podem aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia e “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

Além disso, os inibidores da P-gp podem aumentar a exposição ao venetoclax (veja em “4.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

-3- - Neutropenia Foram apresentadas neutropenias (diminuição do número de neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes com LLC tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). Em pacientes com LMA, neutropenias de grau 3 ou 4 são comuns antes do início do tratamento. A contagem de neutrófilos pode piorar com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante ou com citarabina em baixa dose. A neutropenia pode recorrer com ciclos subsequentes da terapia. Durante todo o período do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infecção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF) (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia”, “3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?” e “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

- Infecções graves Infecções graves, incluindo eventos de sepse e eventos com desfecho fatal, foram relatadas em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Você deve ser monitorado e tratado imediatamente pelo seu médico quanto a febre e quaisquer sintomas de infecção.

Interrompa a dosagem, caso solicitado pelo seu médico.

- Imunizações A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante ou após o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) não foram estudadas. Você não deve receber vacinas vivas durante e após o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) até a recuperação das células B.

Cuidados e advertências para populações especiais:

- Reprodução, gravidez e lactação Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.

Dados em animais: em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, VENCLEXTA® (venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente 1,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas. Adicionalmente, o M27, principal produto do metabolismo de venetoclax que também possui atividade inibidora da Bcl-2, quando administrado na dose máxima viável de 250 mg/kg/dia em um estudo de desenvolvimento embriofetal de camundongo não produziu toxicidade embriofetal ou teratogênese. A dose de M27 de 250 -4- mg/kg/dia resultou em exposições maternas que foram aproximadamente 9 vezes a exposição AUC humana a uma dose de 400 mg/dia de VENCLEXTA® (venetoclax).

Reprodução: mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de VENCLEXTA® (venetoclax). Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Gravidez: VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: a excreção de VENCLEXTA® (venetoclax) ou seus metabólitos no leite humano é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax/metabólitos de venetoclax no leite. O risco para recém-nascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

- Uso em crianças A segurança e eficácia de VENCLEXTA® (venetoclax) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.

- Uso em idosos Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes idosos (≥65 anos). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas em segurança ou eficácia entre pacientes <65 anos de idade e aqueles com ≥ 65 anos de idade nos estudos de combinação e monoterapia.

- Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (ClCr ≥ 30 mL/min).

Embora o comprometimento renal grave (ClCr ≥15 mL/min e <30 mL/min) não tenha afetado a farmacocinética do venetoclax em 6 pacientes com LMA, a experiência clínica é limitada e a dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min) ou em pacientes em diálise.

Pacientes com função renal diminuída (ClCr < 80 mL/min) podem exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o risco de SLT quando o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) for iniciado (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

- Insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

-5- Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em pacientes com insuficiência hepática grave. O monitoramento desses pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de toxicidade.

- Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) na habilidade de dirigir ou operar máquinas. VENCLEXTA® (venetoclax) tem pouca ou nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

- Abuso de drogas e dependência Não há dados disponíveis quanto ao uso de VENCLEXTA® (venetoclax) e o abuso ou dependência de drogas.

Interações medicamentosas:

- Efeitos de outros medicamentos em VENCLEXTA® (venetoclax) VENCLEXTA® (venetoclax) é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A4.

o Inibidores da CYP3A A coadministração de cetoconazol aumentou a Cmáx de venetoclax em 130% e a AUC∞ em 540%.

A coadministração de ritonavir aumentou a Cmáx de venetoclax em 140% e a AUC em 690%.

Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na Cmax de venetoclax, respectivamente. A AUC24 do venetoclax foi 90% e 144% maior, respectivamente.

Para pacientes que requerem o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada de acordo com a Tabela 07. Você deve ser monitorado de perto para sinais de toxicidade ao VENCLEXTA® (venetoclax). (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia”).

Retome a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) que estava sendo administrada antes do início do uso do inibidor da CYP3A, 2 a 3 dias após a descontinuação do uso do inibidor (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia”).

Evite produtos a base de toranja (grapefruit), laranja-azeda e carambola durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez que contém inibidores da CYP3A.

o Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp A coadministração de uma dose única de rifampicina, uma inibidora da OATP1B1/1B3 e P-gp, aumentou a Cmax de venetoclax em 106% e a AUC∞ em 78%.

Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da P-gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se for necessário utilizar um inibidor da P-gp, monitore atentamente os sinais de toxicidades.

-6- o Indutores da CYP3A A coadministração de rifampicina, um forte indutor da CYP3A, uma vez ao dia, diminuiu a Cmax de venetoclax em 42% e a AUC∞ em 71%. Evitar o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com indutores fortes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina). Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A.

o azitromicina O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a Cmax de venetoclax em 25% e o AUC∞ em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.

- Efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) em outros medicamentos:

o varfarina Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% a 28% na Cmax e na AUC∞ da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi administrado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina.

o Substratos de P-gp A administração de uma única dose de 100 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) com digoxina resultou em um aumento de 35% na Cmax de digoxina e um aumento de 9% na AUC∞ de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser evitada. Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes de VENCLEXTA® (venetoclax).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser mantido em sua embalagem original e conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com comprimidos revestidos de 100 mg): Após aberto, válido por 58 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

-7- Características físicas e organolépticas O comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é apresentado como comprimido redondo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “10” no outro.

O comprimido revestido contendo 50 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração bege, com gravação “V” em um dos lados e “50” no outro.

O comprimido revestido contendo 100 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “100” no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Modo de uso:

VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Você deve administrar os comprimidos de VENCLEXTA® (venetoclax) com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão.

Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito importante manter-se hidratado e beber água todos os dias enquanto estiver tomando VENCLEXTA® (venetoclax). Especialmente nos 2 dias anteriores (Dia de Preparo 1 e Dia de Preparo 2) do início do tratamento da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada beba bastante água (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) durante todos os dias de tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Beba bastante água durante a administração de VENCLEXTA® (venetoclax), isso ajuda a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral (SLT). Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados. Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos dias marcados com “Beba água”.

Não coma ou tome suco de toranja (grapefruit), laranja-azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver usando VENCLEXTA® (venetoclax). Estes produtos podem aumentar a quantidade de venetoclax no sangue.

-8- Posologia:

Leucemia Linfocítica Crônica VENCLEXTA® (venetoclax) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento. Sempre tome o seu medicamento exatamente de acordo com as orientações de seu médico.

Você iniciará o tratamento com uma pequena dose de VENCLEXTA® (venetoclax) por 1 semana e gradualmente, seu médico aumentará a dose nas 4 semanas seguintes até a dose padrão completa. Tome a sua dose com a primeira refeição do dia e sempre no mesmo horário.

Se você estiver tomando medicamentos que podem ter interação com VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico pode optar por reduzir a dose inicial. Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que você esteja, ou possa tomar.

- Dosagem durante o primeiro mês de tratamento A dose inicial de VENCLEXTA® (venetoclax) comprimidos revestidos é de 20 mg (2 comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia, por 7 dias (Semana 01). A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento de dose em 5 semanas, durante o primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

Tabela 01. Escalonamento de Dose durante o primeiro mês de tratamento em pacientes com LLC Semana Dose diária de VENCLEXTA® (venetoclax) 01 20 mg (2 comprimidos de 10 mg) 02 50 mg (1 comprimido de 50 mg) 03 100 mg (1 comprimido de 100 mg) 04 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 05 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) - VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia A dose recomendada de VENCLEXTA® (venetoclax) é de 400 mg uma vez por dia após o paciente ter completado o cronograma de primeiro mês de tratamento. VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe Inicie a administração de rituximabe após completar o cronograma da fase de escalonamento de dose com VENCLEXTA® (venetoclax) conforme Tabela 01 e tenha administrado a dose de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) durante 7 dias.

Continuar VENCLEXTA® (venetoclax) 400 mg, uma vez por dia, durante 24 meses a partir do ciclo 1 - dia 1 de rituximabe.

-9- - VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por um total de 12 ciclos: 6 ciclos em combinação com obinutuzumabe, seguido de 6 ciclos de VENCLEXTA® (venetoclax) como agente único.

No Ciclo 1, dia 1, inicie a administração de 1000 mg de obinutuzumabe (a dose pode ser dividida em 100 mg e 900 mg nos dias 1 e 2, respectivamente). Administre 1000 mg nos dias 8 e 15 do Ciclo 1, e no dia 1 dos 5 ciclos subsequentes (total de 6 ciclos, 28 dias cada).

No Ciclo 1, dia 22, inicie a administração de VENCLEXTA® (venetoclax) de acordo com o cronograma de escalonamento de dose (veja Tabela 01), continuando até o dia 28 do ciclo 2. Após completar o cronograma de escalonamento de dose, os pacientes devem continuar a administração de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez ao dia, à partir do Ciclo 3, dia 1, de obinutuzumabe até o final do Ciclo 12.

Leucemia Mieloide Aguda A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para o tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda depende do agente de combinação. O esquema posológico de VENCLEXTA® (venetoclax) (incluindo o escalonamento de dose) é apresentado na Tabela a seguir (Tabela 02).

Tabela 02. Cronograma de dosagem para a fase de Escalonamento de Dose em Pacientes com LMA Dia Dose diária de VENCLEXTA® (venetoclax) 1 100 mg 2 200 mg 3 400 mg A partir do dia 4 400 mg Quando em combinação com um agente hipometilante 600 mg Quando em combinação com citarabina em baixa dose Inicie a administração do agente hipometilante ou citarabina de baixa dose no Ciclo 1 Dia 1.

A azacitidina deve ser administrada a 75 mg/m2 por via subcutânea nos Dias 1 a 7 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 Dia 1.

A decitabina deve ser administrada a 20 mg/m2 por via intravenosa nos Dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 dia 1.

A citarabina deve ser administrada na dose de 20 mg/m2 por via subcutânea uma vez ao dia nos dias 1 a 10 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 Dia 1.

Interrompa a administração de VENCLEXTA® (venetoclax) conforme necessário para o manejo de toxicidades hematológicas e recuperação do hemograma. Consulte as - 10 - informações de prescrição de azacitidina ou decitabina ou de citarabina de baixa dose para obter informações adicionais.

VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com um agente hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável seja observada.

Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT) e profilaxia:

Pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) podem desenvolver SLT. Consulte a seção apropriada abaixo para detalhes específicos sobre o seu gerenciamento. Seu médico deve avaliar seus fatores específicos para o nível de SLT e fornecer hidratação profilática e anti-hiperuricêmicos antes da primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para reduzir o risco de SLT.

 Leucemia Linfocítica Crônica VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de SLT nas primeiras 5 semanas, durante o escalonamento de dose.

Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento rápido pelo seu médico, já nas primeiras 06-08 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose.

O risco de SLT é contínuo e baseado em múltiplos fatores, incluindo comorbidades, função renal particularmente reduzida (clearence de creatinina ClCr < 80 mL/min) e carga tumoral.

Esplenomegalia pode contribuir para o risco global de SLT. O risco pode diminuir com a diminuição da carga tumoral durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

O médico deve realizar avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada). O médico deve realizar avaliações da sua composição sanguínea (creatinina, ácido úrico, potássio, fósforo e cálcio) e também realizar a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral:

 Leucemia Linfocítica Crônica A Tabela 03 abaixo descreve a profilaxia e o monitoramento recomendados da SLT durante o tratamento VENCLEXTA® (venetoclax) com base na determinação da carga tumoral a partir de dados de ensaios clínicos a qual deve ser seguida por seu médico. Além disso, ele deve considerar todas as comorbidades dos pacientes para profilaxia e monitoramento adequados ao risco, ambulatorial ou hospitalar.

Tabela 03. Profilaxia de SLT recomendada com base na carga tumoral em pacientes com LLC Carga tumoral Profilaxia - 11 - Monitoramento do sanguec,d Hidrataçãoa Baixa Todos LN <5 cm

E

CAL <25 x109/L Oral (1,5-2 L) Média Qualquer LN 5 Oral cm à <10 cm (1,5-2 L) e considerar

OU

intravenosa CAL ≥25 adicional x109/L Alta Qualquer LN ≥10 cm OU CAL ≥25 x109/L E qualquer LN ≥5 cm AntiConfiguração e frequencia das hiperuricêmicosb avaliações Alopurinol Ambulatório • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: prédose, 6 a 8 horas, 24 horas • Para doses subsequentes de escalonamento: prédose Alopurinol Ambulatório • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: prédose, 6 a 8 horas, 24 horas • Para doses subsequentes de escalonamento: prédose • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg:

considere a hospitalização para pacientes com ClCr <80 ml/min; veja abaixo o monitoramento no hospital Oral (1,5-2 L) Alopurinol;

No Hospital e intravenosa considere a • Para a primeira dose de rasburicase se o (150-200 20 mg e 50 mg: préácido úrico basal mL/hr dose, 4, 8, 12 e 24 horas conforme estiver elevado tolerado) Ambulatório • Para doses de escalonamento subsequentes: pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas CAL = contagem absoluta de linfócitos; ClCr = clearance de creatinina, LN = linfonodo.

a Instrua os pacientes a beber água diariamente, começando 2 dias antes e durante a fase de escalonamento da dose, especificamente antes e nos dias da administração no início e em cada aumento subsequente da dose. Administre a hidratação intravenosa a qualquer paciente que não possa tolerar a hidratação oral.

b Inicie o alopurinol ou inibidor de xantina oxidase 2 a 3 dias antes do início do VENCLEXTA® (venetoclax).

- 12 - c Avaliar as químicas do sangue (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina); revise em tempo real.

d Para pacientes com risco de SLT, monitore as químicas no sangue de 6 a 8 horas e 24 horas a cada dose do escalonamento subsequente.

 Leucemia Mieloide Aguda O cronograma de escalonamento de dose diária de VENCLEXTA® (venetoclax) é de 3 dias com azacitidina ou decitabina ou de 4 dias com citarabina de baixa dose (consulte a Tabela 2).

As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser adotadas pelo seu médico:

- Todos os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos <25 × 109/L antes do início da terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) e pode ser necessária a citorredução antes do início do tratamento.

- Todos os pacientes devem ser hidratados adequadamente e receber agentes antihiperuricêmicos antes do início da primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e durante a fase de escalonamento de dose.

- Realize a avaliação bioquímica (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e corrija as anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

o Monitore os parâmetros bioquímicos sanguíneos para SLT na pré-dose, 06 a 08 horas após cada nova dose durante o escalonamento de dose, e 24 horas após atingir a dose final.

- Para pacientes com fatores de risco para SLT (como por exemplo, blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis elevados de lactato desidrogenase (LDH) no prétratamento ou redução da função renal), medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo aumento da monitorização laboratorial e redução da dose inicial de VENCLEXTA® (venetoclax).

Alteração da dose baseada na toxicidade:

 Leucemia Linfocítica Crônica Pode ser necessária a interrupção e/ou redução da dose por toxicidades pelo seu médico.

Veja as tabelas 04 e 05 para modificações de dose recomendadas para toxicidades relacionada à VENCLEXTA® (venetoclax). Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais de uma semana durante as primeiras 5 semanas de escalonamento de dose ou por mais de 2 semanas após completar a fase de escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT) deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução com uma dose reduzida é necessária (por exemplo, por todas ou por algumas etapas de escalonamento de dose) (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia, Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT) e Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral”).

Tabela 04. Modificações de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) recomendadas para toxicidades em CLL - 13 - Evento Ocorrência Ação Síndrome de Lise Tumoral Não administre a dose do dia seguinte. Se resolvido dentro de 24 a 48 horas após a última dose, retome a mesma dose.

Alterações na química do Qualquer sangue ou sintomas sugestivos de SLT Para qualquer alteração na química do sangue que exija mais de 48 horas para ser resolvida, retome com uma dose reduzida (consulte a Tabela 07) (veja item “6.

COMO DEVO USAR ESTE

MEDICAMENTO?”).

Para quaisquer eventos de SLTb clínicos, reinicie em uma dose reduzida após a resolução (consulte a Tabela 07) (veja item “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Toxicidades não hematológicas Interromper VENCLEXTA® (venetoclax).

1ª ocorrência Toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) poderá ser retomada na mesma dose. Não é necessária modificação da dose.

Interromper VENCLEXTA® (venetoclax).

2ª ocorrência e subsequentes Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 07 ao retomar o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico.

Toxicidades hematológicas Neutropenia de grau 3 com infecção ou febre;

ou toxicidade hematológica de Grau 4 1ª ocorrência (exceto linfopenia) (ver item “6. COMO DEVO

USAR ESTE

MEDICAMENTO?”).

Interromper VENCLEXTA® (venetoclax).

Para reduzir os riscos de infecção associados à neutropenia, o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado com VENCLEXTA® (venetoclax) se clinicamente indicado.

Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) - 14 - poderá ser retomada na mesma dose.

Interromper VENCLEXTA® (venetoclax).

2ª ocorrência e subsequentes Considere usar o G-CSF como clinicamente indicado.

Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 07 ao retomar o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico.

Considere descontinuar VENCLEXTA® (venetoclax) em pacientes que necessitam de reduções de dose para menos de 100 mg por mais de 2 semanas.

a As reações adversas foram classificadas usando o NCI CTCAE versão 4.0.

SLT clínica foi definido como SLT laboratorial com consequências clínicas, como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões (ver item “8.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”).

b Tabela 05. Redução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento da LLC com VENCLEXTA® (venetoclax) Dose na interrupção Dose de retomadaa 400 mg 300 mg 300 mg 200 mg 200 mg 100 mg 100 mg 50 mg 50 mg 20 mg 20 mg 10 mg a Continue a dose de retomada por 1 semana antes de aumentar a dose.

Leucemia Mieloide Aguda - Alteração da dose por outras toxicidades Seu médico deve avaliar a remissão no final do Ciclo 1A avaliação da medula óssea é recomendada depois e durante o tratamento, conforme necessário e seu médico deve realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente através do grau das citopenias.

A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser interrompida conforme necessário para o manejo de algumas reações adversas para permitir a recuperação do hemograma (vide itens “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” e “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) ou, se necessário, VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser descontinuado permanentemente. A Tabela a seguir mostra as diretrizes de modificação de dose para neutropenia de Grau 4 (Contagem total de neutrófilos - CTN <500/microlitro) com ou sem febre ou infecção; ou trombocitopenia de Grau 4 (contagem de plaquetas <25.000/microlitro) (vide item “4. O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

- 15 - Tabela 06. Modificações de dose recomendadas para toxicidadesa durante o tratamento da LMA com VENCLEXTA® (venetoclax) Toxicidades hematológicasa com duração > 1 semana de neutropenia de Grau 4 com ou sem febre ou infecção ou trombocitopenia de Grau 4 Antes de atingir a remissãob Depois de atingir a remissãob Transfundir hemoderivados, Atrase o ciclo de tratamento subsequente de administrar anti-infecciosos VENCLEXTA® (venetoclax) e azacitidina, decitabina ou profiláticos e de tratamento citarabina em baixa dose e monitore a contagem sanguínea.

conforme indicação clínica.

Administrar fator estimulador de colônias de granulócitos Na maioria dos casos, os (G-CSF) se clinicamente indicado para neutropenia.

ciclos de VENCLEXTA® (venetoclax) e azacitidina, Para primeira ocorrência Para ocorrências subsequentes decitabina ou citarabina em Uma vez que a toxicidade baixa dose não devem ser tenha sido resolvida para Uma vez que a toxicidade interrompidos devido a Graus 1 ou 2, a terapia com tenha sido resolvida para Grau citopenias antes da obtenção VENCLEXTA® 1 ou 2, a terapia com da remissão.

VENCLEXTA® (venetoclax) (venetoclax) pode ser retomada na mesma dose pode ser retomada na mesma dose em combinação com em combinação com azicitidina, decitanina ou azicitidina, decitanina ou citarabina em baixa dose. citarabina em baixa dose e reduzir a duração da administração de VENCLEXTA® (venetoclax) para 7 dias durante cada ciclo subsequente, por exemplo, 21 dias ao invés de 28 dias.

.

a As reações adversas foram classificadas usando a classificação NCI CTCAE versão 4.0 Confirmação da medula óssea com <5% blastos e citopenia.

b - Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumenta a exposição de VENCLEXTA® (venetoclax) (ou seja, Cmax e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose. Em pacientes com LLC, o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser utilizado, siga as recomendações para gerenciar as interações medicamentosas resumidas na Tabela 0. Você deve ser - 16 - monitorado de perto para quaisquer sinais de toxicidade (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Alteração da dose por outras toxicidades”).

Retomar a mesma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Alteração da Dose por outras toxicidades” e “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

Tabela 07. Gerenciamento do potencial de interações de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores da CYP3A Inibidores Início e fase de escalonamento de dose Dose diária constante (Após fase de escalonamento de dose)a Inibidor forte da

LLC

Contraindicado Reduzir a dose de CYP3A Dia 1 – 10 mg

VENCLEXTA®

Dia 2 – 20 mg (venetoclax) para 100

LMA

Dia 3 – 50 mg mg ou menos Dia 4 – 100 mg ou menos Inibidor moderado Reduzir a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) em pelo menos da CYP3A 50% a Nos pacientes com LLC, evitar o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos ou reduza a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) conforme descrito na Tabela 07.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se você se esquecer de tomar uma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, entre em contato com o seu médico. A dose esquecida NÃO deverá ser tomada, retomando o esquema de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se você vomitar após a tomada da dose, não tomar uma dose adicional no dia. Tomar a próxima dose prescrita no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

- 17 - Experiência durante os estudos clínicos em LLC:

VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe - Estudo BO25323 (CLL14) A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe versus obinutuzumabe e clorambucil foi avaliada em um estudo aberto, randomizado (1:1) de fase 3 em pacientes com LLC não tratados previamente e com condições médicas coexistentes.

No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente.

No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram à descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. A reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 08 apresenta as reações adversas reportadas no estudo BO25323 (CLL14). As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente.

Tabela 08: Resumo das reações adversas reportadas com incidência ≥10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe comparado com clorambucil + obinutuzumabe

VENCLEXTA®

(venetoclax) + obinutuzumabe (número de pacientes =212) Reação adversa por órgão de sistema do corpo Todos os graus % (Frequência) Alterações no sistema sanguíneo e linfático - 18 - clorambucil + obinutuzumabe (número de pacientes=214) Graus 3 ou 4 Todos os graus Graus 3 ou 4 % % % Neutropeniaa 60 56 (Muito Comum) Alterações gastrointestinais Diarreia 28 4 (Muito Comum) a Inclui neutropenia e diminuição na contagem de neutrófilos 62 52 15 <1 Outras reações adversas relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe são apresentadas abaixo:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%).

Alterações gastrointestinais: náuseas (19%), constipação (13%), vômitos (10%).

Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (15%).

Infecções e infestações: pneumonia (8%), infecções do trato respiratório superior (8%), infecções do trato urinário (5%), sepsea (4%).

Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).

Alterações no metabolismo e nutrição: hiperuricemia (4%), hipercalemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%) Síndrome da Lise Tumoral (1%).

a Inclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, urosepse.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe versus bendamustina em combinação com rituximabe foi avaliada em um estudo aberto randomizado de fase 3 em pacientes com LLC que receberam pelo menos uma terapia anterior. No momento da análise dos dados do estudo, a duração mediana da exposição foi de 22 meses no braço venetoclax + rituximabe em comparação com 6 meses no braço bendamustina + rituximabe.

As descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 15% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 71% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. A reação adversa mais comum que levou à interrupção da dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 09 apresenta as reações adversas reportadas no estudo GO28667 (MURANO) venetoclax em combinação com rituximabe:

- 19 - Tabela 09: Resumo das reações adversas reportadas com incidência ≥10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe Reação adversa por órgão de sistema VENCLEXTA® (venetoclax) + rituximabe bendamustina + rituximabe (número de pacientes =194) (número de pacientes=188) Todos os Graus 3 ou graus 4 % % Todos os graus % (Frequência) Alterações no sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 61 (Muito Comum) Alterações gastrointestinais Diarreia 40 (Muito Comum) Infecções e infestações Infecção do trato 22 respiratório superior (Muito Comum) Alterações no metabolismo e nutrição Síndrome da Lise 3 Tumoral (Comum) Graus 3 ou 4 % 58 44 39 3 17 1 2 15 1 3 1 1 Com base no perfil de segurança existente de VENCLEXTA® (venetoclax), outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; considerada como reação adversa com base no mecanismo de ação).

Alterações gastrointestinais: náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%).

Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%).

Infecções e infestações: pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%).

Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).

Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%).

Durante o tratamento com agente único VENCLEXTA® (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de - 20 - todos os graus (≥ 10% dos pacientes) foram diarreia (19%), neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%). A reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (≥2% de pacientes) foi a neutropenia (11%).

- VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em 2 estudos clínicos de Fase 2 e 1 de Fase 1.

Os estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes foram tratados com 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.

As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (≥ 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes.

Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (≥ 4%), levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente).

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo:

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropeniaa, anemiab, linfopeniac.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

neutropenia febril.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, vômito, náusea, constipação.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fadiga.

- Infecções e infestações Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório superior, pneumonia.

- 21 - Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

infecção do trato urinário, sepsed.

- Investigações Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

aumento da creatinina no sangue.

- Alterações no metabolismo e nutriçãoe Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipercalemiaf hiperfosfatemiag, hipocalcemiah.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Síndrome da Lise Tumorali, hiperuricemiaj.

a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).

b Inclui anemia e diminuição de hemoglobina.

c Inclui linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos.

d Inclui sepse por Escherichia, sepse, choque séptico, urosepse, bacteremia por corynebacterium, sepse por Corynebacterium, bacteremia por Klebsiella, sepse por Klebsiella, sepse pulmonar, bacteremia por Staphylococcus e sepse por Staphylococcus.

e Reações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de dose de 5 semanas,profilaxia de SLT e monitoramento de dose descrito na seção “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Posologia”.

f Inclui hipercalemia e aumento de potássio no sangue.

g Inclui hiperfosfatemia e aumento do fósforo no sangue.

h Inclui hipocalcemia e diminuição do cálcio no sangue.

i Reportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral.

j Inclui hiperuricemia e aumento de ácido úrico no sangue.

Experiência durante os estudos clínicos em LMA:

Estudo VIALE-A A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N = 283) versus placebo com azacitidina (N = 144) foi avaliada em um estudo randomizado, duplocego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina e de 4,3 meses (intervalo:

0,1 a 24,0 meses) no braço de placebo com azacitidina.

O número mediano de ciclos de azacitidina foi de 7,0 (intervalo: 1,0 a 30,0) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina e 4,5 (intervalo de 1,0 a 26,0) no braço de placebo com azacitidina.

No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, reações adversas graves foram relatadas em 83% dos pacientes, sendo as mais frequentes (≥5%) neutropenia febril (30%), pneumonia (23%) e sepse (16%). No braço de placebo com azacitidina, foram notificadas reações adversas graves em 73% dos pacientes.

No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, as reações adversas levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax em 24% dos pacientes, redução da dose de venetoclax em 2% e interrupções da dose de venetoclax em 72%.

- 22 - No estudo VIALE-A a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foi de 22,6%. Os eventos adversos mais comuns (> 2%) que levaram à morte foram pneumonia (3,9%) e sepse (2,1%).No braço do placebo + azacitidina, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 20,1%, com sepse (3,5%) e pneumonia (2,1%) como as reações mais comuns que levaram à morte.

No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas levaram a interrupções do tratamento com placebo em 20% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 4% e interrupções da dose de placebo em 57%.

No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, nenhum evento levou à descontinuação do venetoclax em ≥5% dos pacientes.

As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram a interrupções da dose de venetoclax no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram neutropenia febril (20%), neutropenia (20%), pneumonia (14%), trombocitopenia (10%) e sepse (8%). No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas mais frequentes (>5%) que levaram à interrupção da dose de placebo foram pneumonia (14%), neutropenia (10%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a liberação da medula óssea de células leucêmicas 53% foram submetidos a interrupções de dose para CTN <500microlitro.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 7% (21/283) e 15% (43/283), respectivamente.

A Tabela 10 fornece as reações adversas relatadas no estudo VIALE-A. As reações adversas são listadas por classe de sistema corporal e taxa e frequência. As frequências são definidas como muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1/100 a <1/10), incomuns (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1 / 10.000 a <1/1.000), muito raro (<1/ 10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 10. Reações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) + azacitidina em comparação com placebo + azacitidina

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Distúrbio do sistema nervoso Tontura/síncopee Muito comum 19 4 8 1 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia Muito comum 13 3 8 2 Distúrbios vasculares Hemorragiaf Muito comum 38 10 37 6 Hipotensão Muito comum 10 5 6 3 a Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida.

b Inclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida.

c Inclui anemia e hemoglobina reduzida.

d Inclui sepse, escherichia sepsia, choque séptico, bacteremia, sepse estafilocócica, sepse por klebsiella, sepse pseudomonal, urosepsia, sepse bacteriana, sepse por candida, sepse clostridial, sepse enterocócica, sepse fúngica, sepese neutropênica, sepese streptocócica e Inclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope.

f Inclui vários termos; epistaxe, petéquias e hematoma ocorridos em ≥5% dos pacientes.

Outras reações adversas (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + azacitidina são apresentadas abaixo:

Alterações gastrointestinais: dor abdominal (11%) Alterações hepatobiliares: colecistite /colelitíasea (4%) Infecções e infestações: pneumoniab (34%), infecção do trato urinário (9%) Investigações: bilirrubina no sangue aumentada (7%), diminuição de peso (13%) Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemina (29%), síndrome da lise tumoral (1%) Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia (11%) a Inclui os seguintes termos: colecistite aguda, colelitíase, colecistite, colecistite crônica.

- 24 - b Inclui os seguintes termos: pneumonia, infecção pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumonia fúngica, pneumonia por klebsiella, pneumonia atípica, pneumonia viral, derrame pleural infeccioso, pneumonia haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia viral sincicial respiratória, micose pulmonar, nocardiose pulmonar, tuberculose.

- Estudo M14-358 A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N=84) e decitabina (N=31) foi avaliada em um estudo não randomizado, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina As reações adversas mais frequentes (≥ 30%) de qualquer grau foram náusea (64%), diarreia (61%), trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (54%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%), hipocalemia (35%), neutropenia febril (39%), vômitos (38%), fadiga (36%) e pneumoniaa (38%).

Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril e pneumonia.

Descontinuações de venetoclax devido a eventos adversos ocorreram em 25% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (≥2%) foram neutropenia febril e pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 68% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥5%) foram neutropenia febril, neutropenia/ redução da contagem de netrófilos e pneumonia.

Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 1% dos pacientes. Redução da dose ocorreu em 1 paciente devido a diminuição da contagem de neutrófilos.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.

a Inclui os seguintes termos: pneumonia, consolidação pulmonar, pneumonia fúngica.

o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram trombocitopenia/ redução da contagem de plaquetas (71%), neutropenia febril (65%), náusea (65%), fadiga (45%), pneumoniaa (45%), diarreia (45%), hipocalemia (35%), hipotensão (35%), diminuição do apetite (32%), tontura (39% para PT único), vômitos (39%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (35%) e dor de cabeça (32%).

Eventos adversos graves foram relatados em 81% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse.

Descontinuações de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 26% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (≥ 5%) foi pneumonia.

Interrupções de dosagem de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 65% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥ 5%) foram neutropenia/neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia e redução da contagem de plaquetas.

- 25 - Reduções de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.

As taxas de mortalidade em 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6% (2/31) e 10% (3/31), respectivamente.

No braço de decitabina do estudo M14-358, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 19,4%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram bacteremia (3,2%) e pneumonia (3,2%).

a Inclui os seguintes termos: pneumonia, pneumonia fúngica e infeção de pulmão.

Estudo VIALE-C A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (N=142) versus placebo com citarabina em baixa dose (N=68) foi avaliada em um estudo randomizado (baseado em um acompanhamento de 6 meses com data de corte em 15 de agosto de 2019), duplo-cego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

A duração mediana do tratamento foi de 4,1 meses (intervalo: <0,1 a 23,5 meses) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose e 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 20,2 meses) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.

O número mediano de ciclos de citarabina em dose baixa foi de 4 (intervalo: 1,0 a 22,0) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa e 2 (intervalo de 1,0 a 22,0) (28 dias por ciclo) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.

Foram notificadas reações adversas graves em 67% dos pacientes no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, sendo os mais frequentes (≥10%) pneumonia (20%), neutropenia febril (17%) e sepse (13%). No braço de placebo com citarabina em dose baixa, reações adversas graves foram relatadas em 62% dos pacientes. Os mais frequentes foram neutropenia febril (18%), sepse (18%) e pneumonia (16%).

No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento em 26% dos pacientes, reduções da dose de venetoclax em 10% e interrupções da dose de venetoclax em 63%.

No estudo VIALE-C, a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi de 23,2%.

As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram pneumonia (4,9%), choque séptico (3,5%) e sepse (2,8%). No braço do placebo + citarabina em dose baixa, a incidência de reações adversas que levaram à morte foi de 20,6%, com choque séptico (4,4%) sendo a reação mais comum que levou à morte.

No braço de placebo com citarabina em baixas doses, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento com placebo em 24% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 7% e interrupções da dose de placebo em 51%.

A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do venetoclax no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi pneumonia (7%); sepse (4%) foi a reação adversa mais frequente, levando à descontinuação no braço de placebo com citarabina em dose baixa.

As reações adversas mais frequentes (≥2%) que levaram a reduções de dose no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram - 26 - trombocitopenia (2%). As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram à interrupção da dose no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose foram neutropenia (23%), trombocitopenia (15%), pneumonia (8%), neutropenia febril (8 %) e anemia (6%), e no braço de placebo com citarabina em baixa dose foram pneumonia (12%), trombocitopenia (9%), neutropenia febril (7%), neutropenia (6%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a depuração da leucemia na medula óssea, 37% foram submetidos a interrupções de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para CTN <500/µL.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixas doses foram de 13% (18/142) e 20% (29/142), respectivamente.

A Tabela 11 apresenta reações adversas identificadas no estudo VIALE-C com base nas informações de acompanhamento de 6 meses na data de corte de 15 de agosto de 2019.

Tabela 11. Reações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) + citarabina em baixa dose em comparação com placebo + citarabina em baixa dose

VENCLEXTA®

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Distúrbios vasculares Hemorragiae Muito comum 42 11 31 7 a Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida.

b Inclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida.

c Inclui pneumonia, infecção pulmonar, pneumonia fúngica, micose pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumocystis jirovecii, pneumonia citomegaloviral, pneumonia pseudomonal.

d Inclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope ef Inclui vários termos; nenhum evento occoreu em ≥5% dos pacientes.

Outras reações adversas a medicamentos relatadas no braço venetoclax + citarabina em dose baixa são apresentadas abaixo:

Alterações gastrointestinais: estomatite (10%) Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga (16%), astenia (12%) Alterações hepatobiliares: colecistite/colelitíasea (2%) Infecções e infestações: sepsisb (15%), infecção do trato urinário (7%) Investigações: peso diminuído (10%) Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite (22%), síndrome da lise tumoral (6%) Alterações musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia (8%) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (8%) Afecções vasculares: hipotensão (10%) a Inclui os seguintes termos: colecistite aguda, colecistite, colecistite crônica.

Inclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, bacteremia, sepse neutropênica, sepse bacteriana, sepse estafilocócica.

b - Estudo M14-387 o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram náusea (70%), trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (61%), diarreia (50%), hipocalemia (49%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%), neutropenia febril (44%), fadiga (43%), diminuição do apetite (37%), anemia/hemoglobina reduzida (32%) e vômitos (30%).

- 28 - Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril, pneumonia e sepse.

Descontinuação de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 33% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax (≥2%) foram trombocitopenia, sepse e hemorragia intracraniana.

Reduções de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de dose (≥2%) foi a trombocitopenia.

Interrupções de dosagem de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção de venetoclax (≥5%) foram trombocitopenia e neutropenia.

Reações adversas importantes:

Síndrome da Lise Tumoral (SLT) A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax).

 Leucemia Linfocítica Crônica - Estudos de monoterapia (M13-982 and M14-032) Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 eventos fatais e 3 eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.

O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e alteração para medidas de profilaxia e monitoramento (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Modo de uso”). Nos estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo linfático com medida ≥ 10 cm ou com uma CAL ≥ 25x109/L e qualquer nódulo linfático com medida ≥ 5 cm foram hospitalizados para permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de dose.

Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando ao longo de 5 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT nestes estudos foi de 2%.

Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se encaixavam em ≥ 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, cálcio < 1,75 mmol/L ou fósforo > 1,5 mmol/L) ou foram reportados como eventos de SLT e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ≥ 5 cm e/ou uma CAL ≥ 25x109/L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma ClCr ≥ 50 mL/min.

- Estudo GO28667 (MURANO) No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (MURANO), a incidência de SLT em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe foi de 3% (6/194). Após 77/389 pacientes terem sido incluídos no estudo, o protocolo foi alterado para incluir a profilaxia SLT e as medidas de monitoramento descritas na seção Modo de Uso (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE - 29 - MEDICAMENTO?”). Todos os eventos de SLT ocorreram durante a fase de escalonamento de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e foram resolvidos em 2 dias.

Todos os 6 pacientes completaram a fase de escalonamento de dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax). Não foi observado SLT clínica em pacientes que seguiram o cronograma atual de escalonamento de dose de 5 semanas e profilaxia de SLT e medidas de monitoramento descritas na seção de Modo de uso (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). As taxas de anormalidades laboratoriais grau ≥ 3 para relevantes para SLT foram hipercalemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

Estudo BO25323 (CLL14) No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14)), a incidência de SLT foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe (veja em “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Advertências e Precauções”). Todos os 3 eventos de SLT foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de SLT, a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.

 Leucemia Mieloide Aguda - Estudos VIALE-A e VIALE-C No estudo randomizado de fase 3 (VIALE-A) com venetoclax em combinação com azacitidina, a incidência de SLT foi de 1,1% (3/283, 1 SLT clínica) e no estudo de fase 3 (VIALE-C) a incidência de SLT foi de 5,6% (8/142, 4 SLT clínicas, 2 das quais fatais). Os estudos exigiram redução da contagem de glóbulos brancos para <25 x 109/L antes do início do venetoclax e um esquema de escalonamento da dose, além da profilaxia padrão e medidas de monitoramento (vide item “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Todos os casos de SLT ocorreram durante o escalonamento da dose.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina (M14-358) Não foram reportados eventos laboratoriais ou clínicos de SLT com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina.

Neutropenia Neutropenia é um risco identificado no tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica - Estudo GO28667 (MURANO) No estudo MURANO, a neutropenia foi relatada em 61% (todos os graus) dos pacientes no braço venetoclax + rituximabe. Quarenta e três por cento dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe sofreram interrupção de dose e 3% dos pacientes descontinuaram o venetoclax devido à neutropenia. A neutropenia de grau 3 foi reportada em 32% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 26% dos pacientes. A duração mediana da neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 8 dias (intervalo: 1-712 dias). As complicações clínicas da neutropenia, incluindo a neutropenia febril, infecções grau ≥3 e graves, ocorreram a uma taxa menor em pacientes tratados no braço venetoclax + rituximabe em comparação com as - 30 - taxas relatadas em pacientes tratados com bendamustina + rituximabe: neutropenia febril 4% versus 10%, infecções grau ≥3 18% versus 23%, infecções graves 21% versus 24%.

Estudo BO25323 (CLL14) No estudo BO25323 (CLL14), a neutropenia (todos os graus) foi relatada em 58% dos pacientes no braço venetoclax + obinutuzumabe. Quarenta e um por cento sofreram interrupção de dose, 13% tiveram redução de dose e 2% descontinuaram venetoclax devido à neutropenia. Neutropenia de grau 3 foi relatada em 25% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 28% dos pacientes. A duração mediana das neutropenias de grau 3 ou 4 foi 22 dias (intervalo: 2 a 363 dias). As seguintes complicações da neutropenia foram relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe versus clorambucil + obinutuzumabe, respectivamente:

neutropenia febril 6% versus 4%, infecções de grau > 3 19% versus 16% e infecções graves 19% versus 14%.

- Leucemia Mieloide Aguda Estudo VIALE-A No estudo VIALE-A, foi relatada neutropenia de grau ≥ 3 em 45% dos pacientes. Os seguintes eventos foram relatados no braço venetoclax + azacitidina versus o braço placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril 42% versus 19%, infecções de grau ≥3 64% versus 51% e infecções graves 57% versus 44%.

M14-358 No estudo M14-358, foi relatada neutropenia em 35% (todos os graus) e 35% (graus 3 ou 4) dos pacientes tratados com venetoclax + decitabina.

Estudo VIALE-C No estudo VIALE-C, neutropenia de grau ≥3 foi relatada em 53% dos pacientes. Foram relatadoss seguint o es eventos no braço no venetoclax + citarabina em baixa dose versus o braço placebo + citarabina em baixa dose, respectivamente: neutropenia febril 32% versus 29%, infecções de grau ≥3 43% versus 50% e infecções graves 37% versus 37 %.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Doses diárias de até 1200 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) foram avaliadas em estudos clínicos. Não há nenhuma experiência de superdosagem nos estudos clínicos. Se uma superdosagem for suspeita, o tratamento deve consistir em medidas gerais de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

- 31 - III)

DIZERES LEGAIS

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

BU19 - 32 -

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

03/10/2018 04/10/2018 0959067/18-6 0965328/18-7 10458 MEDICAMENTO NOVO – Inclusão de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 01/04/2016 04/10/2018 +55 11 3598.6651 abbvie.com 1457216/16-6 0965328/18-7

MEDICAMENTO

NOVO – Registro Eletrônico de Medicamento Novo 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 09/07/2018 Inclusão Inicial de Texto de Bula VP e VS 100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

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04/10/2018 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com Item 4

VP

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

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Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

05/10/2018 27/11/2018 0968473/18-5 1119285/18-2 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 05/10/2018 27/11/2018 +55 11 3598.6651 abbvie.com 0968473/18-5 1119285/18-2 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

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05/10/2018 VP – Itens 4 e 6 VPS – Itens 3, 5, 6 e 8.

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27/11/2018 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 VP – Itens 4 e 6 VPS – Itens 3, 5, e 9.

+55 11 4573.5600 abbvie.com

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100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

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Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

30/01/2019 0091754/19-1 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

19/10/2018 1017652/18-7 11121 – RDC 73/2016 – NOVO – Inclusão de Nova Indicação Terapêutica 14/01/2019 VP – Itens 1, 2, 3, 4, 6 e8 VPS – Itens 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e 9.

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

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PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

11/04/2019 0329305/19-0 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 30/01/2018 +55 11 3598.6651 abbvie.com 0076438/18-8 11121 - RDC 73/2016 - NOVO Inclusão de nova indicação terapêutica 25/03/2019 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 VP – Itens 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8 e 9 VPS – Itens 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8 e 9 +55 11 4573.5600 abbvie.com 100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120

VP/VPS

100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

18/07/2019 0629190/19-2 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/01/2020 0279003/20-3 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/01/2020 0304941/20-8 10451MEDICAMENTO NOVO - AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 18/07/2019 0629190/19-2 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

18/07/2019 VP – Itens 4 e 8 VPS – Itens 2, 3, 5 e 9

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

02/05/2019 02/05/2019 +55 11 3598.6651 abbvie.com 0388545/19-3 11121 - RDC 73/2016 - NOVO Inclusão de nova indicação terapêutica 27/01/2020 0388545/19-3 11121 - RDC 73/2016 - NOVO Inclusão de nova 27/01/2020 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 VP – Itens 1, 4, 6 e 8 VPS – Itens 1, 2, 3, 5, 8e9 +55 11 4573.5600 abbvie.com

VP VP/VPS VP

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) indicação terapêutica Apresentações relacionadas

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

20/02/2020 0528994/20-7 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 20/02/2020 +55 11 3598.6651 abbvie.com 0528994/20-7 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

20/02/2020 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com VPS – item 2

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

06/05/2020 07/07/2020 1408574/20-7 2185623/20-1 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 06/05/2020 07/07/2020 +55 11 3598.6651 abbvie.com 1408574/20-7 2185623/20-1 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

06/05/2020 VP – Itens 4, 6, 7 e 8 VPS – Itens 2, 4, 5, 8 e9

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

07/07/2020 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com VP – Item 5 e 8 VPS – Item 4 e 6

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

12/11/2020 01/12/2020 3982608/20-2 4240323/20-5 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

08/06/2020 30/11/2020 +55 11 3598.6651 abbvie.com 1816118/20-9 4240323/20-5 11315 - Alteração de texto de bula por avaliação de dados clínicos GESEF 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/11/2020 VP – Itens 1, 4, 6 e 8 VPS – Itens 1, 2, 5, 8 e9

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

01/12/2020 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com VPS – item 2

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

20/01/2021 22/11/2021 0261109/21-1 4623146/21-9 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 20/01/2021 0261109/21-1 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

20/01/2021 VPS – item 2

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

01/09/2021 +55 11 3598.6651 abbvie.com 3445788/21-7 11107 - RDC 73/2016 - NOVO Ampliação do prazo de validade do medicamento 08/11/2021 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com VPS – item 7

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

26/09/2022 31/01/2023 4739700/22-1 0097603/23-6 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 26/09/2022 4739700/22-1 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

13/09/2022 VPS – item 2

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14 50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

01/04/2022 +55 11 3598.6651 abbvie.com 1485830/22-4 11107 - RDC 73/2016 - NOVO Ampliação do prazo de validade do medicamento 09/01/2023 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com VP – item 5 VPS – item 7

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50

MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do Expediente Assunto Dados das alterações de bula Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 14

07/02/2023 -- 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 AbbVie Farmacêutica LTDA Av. Guido Caloi, 1935 – 1º andar – Bloco C Santo Amaro São Paulo ‐ SP, Brasil, CEP 05802‐140 07/02/2023 +55 11 3598.6651 abbvie.com -- 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

50 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 7

07/02/2023 AbbVie Farmacêutica LTDA Avenida Jornalista Roberto Marinho, 85 ‐ 7º andar Brooklin São Paulo – SP, Brasil, CEP 04576‐010 +55 11 4573.5600 abbvie.com VP – item 5 VPS – item 7

VP/VPS

100 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 120 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 14 + 100 MG COM REV CX BL AL PLAS TRANS X 7 + 10

MG COM REV CX BL AL

PLAS TRANS X 14 + 50