ROX

MOMENTA FARMACÊUTICA LTDA. BULA DO MÉDICO

DOWNLOAD .PDF (Médico)

Rox (rosuvastatina cálcica) Bula para profissional da saúde Comprimidos revestidos 5mg, 10mg ou 20 mg Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Rox rosuvastatina cálcica

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 5 mg: embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 10 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 20 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

5 mg e 10 mg: USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (vide indicações) 20 mg: USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS (vide indicações)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 5 mg contém:

rosuvastatina cálcica . . . . . . . . 5,2 mg* excipientes** q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido * Cada 5,2 mg de rosuvastatina cálcica equivalem a 5 mg de rosuvastatina base.

** lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, bicarbonato de sódio, estearato de magnésio, macrogol, álcool polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

rosuvastatina cálcica . . . . . . . . 10,40 mg*** excipientes**** q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido *** Cada 10,40 mg de rosuvastatina cálcica equivalem a 10 mg de rosuvastatina base.

**** lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, bicarbonato de sódio, estearato de magnésio, macrogol, álcool polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

rosuvastatina cálcica . . . . . . . . 20,80 mg***** excipientes****** q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido ***** Cada 20,80 mg de rosuvastatina cálcica equivalem a 20 mg de rosuvastatina base.

****** lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, bicarbonato de sódio, estearato de magnésio, macrogol, álcool polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser usado como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada.

Em pacientes adultos com hipercolesterolemia Rox (rosuvastatina cálcica) é indicado para:

• Redução do LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides elevados; aumento do HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb).

Rox (rosuvastatina cálcica) também diminui ApoB, não-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, e as razões LDL-C/HDL-C, Ctotal/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C, ApoB/ApoA-I e aumenta ApoA-I nestas populações.

• Tratamento da hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia de Fredrickson tipo IV).

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 2 • Redução do colesterol total e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, tanto isoladamente quanto como um adjuvante à dieta e a outros tratamentos de redução de lipídios (por ex.: aférese de LDL), se tais tratamentos não forem suficientes.

• Retardamento ou redução da progressão da aterosclerose.

Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade Rox (rosuvastatina cálcica) é indicado para redução do colesterol total, LDL-C e ApoB em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A rosuvastatina cálcica reduz os níveis elevados de LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides e aumenta o HDLcolesterol. Também reduz a ApoB, o não-HDL-C, o VLDL-C e o VLDL-TG e aumenta a ApoA-I (ver Tabelas 1 e 2) (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).

A rosuvastatina cálcica reduz ainda as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-I (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Rader DJ et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 20C-24C).

Uma resposta terapêutica rosuvastatina cálcica é evidente em 1 semana após o início da terapia e 90% da resposta máxima é alcançada geralmente em 2 semanas. A resposta máxima é geralmente obtida em até 4 semanas e mantida após esse período (Brown W et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43; Olsson AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-51).

Tabela 1. Resposta em relação à dose em pacientes com hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb) (% da média ajustada de mudanças em relação ao início) (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).

Dose Placebo 5 10 20 40

N

13 17 17 17 18 LDL-C -7 -45 -52 -55 -63 C-Total -5 -33 -36 -40 -46 HDL-C 3 13 14 8 10

TG

0

0

Tabela 2. Resposta em relação à dose em pacientes com hipertrigliceridemia (tipo IIb ou tipo V) (% mediana de mudanças em relação ao início) (Hunninghake DB et al. Diabetes 2001; 50 (Suppl 2): A143 Abs 575-P).

Dose Placebo 5 10 20 40

N

26 25 23 27 25

TG

1 -21 -37 -37 -43 LDL-C 5 -28 -45 -31 -43 C-Total 1 -24 -40 -34 -40 HDL-C -3 3 8 22 17 Não-HDL-C 2 -29 -49 -43 -51

VLDL-C

2 -25 -48 -49 -56

VLDL-TG

6 -24 -39 -40 -48 Os dados das Tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de 5.300 pacientes tratados com rosuvastatina cálcica.

Em um estudo de pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, 435 indivíduos foram tratados com rosuvastatina cálcica de 20 mg a 80 mg em um desenho de titulação forçada de dose. Todas as doses de rosuvastatina cálcica mostraram um efeito benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para atingir as metas estabelecidas. Após titulação para a dose de 40 mg (12 semanas de tratamento), o LDL-C foi reduzido em 53% (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).

Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram avaliados quanto à sua resposta a rosuvastatina cálcica 20-40 mg titulado em um intervalo de 6 semanas. Na população geral, a redução média de LDL-C foi de 22%. Nos 27 pacientes com redução de no mínimo 15% na semana 12 Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 3 (considerada como sendo a população com resposta), a redução média de LDL-C foi de 26% na dose de 20 mg e de 30% na dose de 40 mg. Dos 13 pacientes com uma redução de LDL-C inferior a 15%, 3 não apresentaram resposta ou tiveram um aumento de LDL-C (Marais D et al. Atherosclerosis Suppl 2002; 3: 159 Abs 435).

No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40 mg na progressão da aterosclerose foi avaliada por ultrassom bidimensional da artéria carótida. Neste estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, 984 indivíduos com baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como risco Framingham 10% acima de 10 anos) e com LDL-C médio de 154,5 mg/dL, mas com aterosclerose subclínica detectada por ultrassom da EIMC (espessura íntima-média das artérias carótidas), foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com rosuvastatina 40 mg ou placebo por 2 anos.

A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose da carótida comparada com placebo. A diferença na alteração da EIMC para todos os 12 locais da artéria carótida entre os pacientes tratados com rosuvastatina e pacientes tratados com placebo foi -0,0145 mm/ano (IC 95% 0,0196, -0,0093; p 0,0001). A mudança a partir do basal (pré-tratamento) para o grupo rosuvastatina foi -0,0014 mm/ano (IC 95% -0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero (p=0,3224). Os efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os 4 desfechos secundários da EIMC. Houve progressão significativa no grupo placebo (+0,0131 mm/ano; IC 95% - 0,0087, 0,0174; p< 0,0001). No grupo rosuvastatina, 52,1% dos pacientes demonstraram uma ausência de progressão da doença (ex.: regressão) comparada com 37,7% dos pacientes do grupo placebo (p=0,0002). A rosuvastatina 40 mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil de segurança estabelecido para rosuvastatina.

A rosuvastatina cálcica é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28), independentemente de raça, sexo ou idade (Martin P et al. J Clin Pharmacol 2002; 42 (10): 1116-21), e em populações especiais como diabéticos (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Blasetto JW et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3C-10C; Durrington P et al. Diabetologia 2001; 44 (Suppl 1): A165, Abs 631) ou pacientes com hipercolesterolemia familiar (Stein E et al.

Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).

Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (estudo para avaliar os efeitos da rosuvastatina na placa de ateroma coronariano através de ultrassom intravascular), os pacientes tratados com A rosuvastatina cálcica 40 mg tiveram uma regressão significativa da aterosclerose para todas as três medidas de ultrassom intravascular (IVUS) avaliadas. No estudo ASTEROID, os pacientes tratados com A rosuvastatina cálcica atingiram o nível mais baixo de LDL-C (- 53%) e os maiores níveis do HDL-C (+ 15%) já observados em um estudo de progressão de aterosclerose com estatinas. Neste estudo de dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São necessários mais estudos clínicos para determinar a extensão na qual A rosuvastatina cálcica pode reduzir a formação e regredir a placa de ateroma (Nissen Steven E et al. Jama 2006; 295: E1-10).

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia Em um estudo placebo-controlado, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 12 semanas (n= 176, 97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de titulação de dose de rosuvastatina, aberto de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17 anos (estágio Tanner II-V, sexo feminino pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20 mg ou placebo diariamente por 12 semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas. Na entrada do estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V, respectivamente.

A rosuvastatina reduziu os níveis LDL-C (objetivo primário), colesterol total e ApoB. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.

Tabela 3. Efeito modificador da rosuvastatina nos lipídios em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (mínimos quadrados indicam o percentual de mudança do valor basal até a semana 12).

Dose(mg) Placebo 5

N

46 42 LDL-C -0,7 -38,3 HDL-C 6,9 4,2 Total-C -0,0 -29,9

TG

5,1 0,3 Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 4 Não-HDL-C -0,9 -36,1 ApoB -1,7 -31,7 ApoA-1 2,8 1,8 10 20 44 44 -44,6 -50,0 11,2 8,9 -34,2 -38,7 -13,6 -8,1 -43,0 -47,5 -38,1 -40,7 5,4 4,0 No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose para no máximo 20 mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram objetivo de LDL-C menor que 110 mg/dL (2,8 mmol/L).

Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou maturação sexual foi detectado (ver item advertências e precauções).

A rosuvastatina também foi avaliada em um estudo aberto, titulação para dose-alvo em 198 crianças de 6 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (88 do sexo masculino e 110 do sexo feminino. Estágio Tanner < II-V). A dose inicial para todos os pacientes foi de 5 mg de rosuvastatina uma vez ao dia. Pacientes de 6 a 9 anos de idade (n=64) podiam titular uma dose máxima de 10 mg uma vez ao dia e pacientes de 10 a 17 anos de idade (n=134) uma dose máxima de 20 mg uma vez ao dia (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).

Após o tratamento, 74 dos 197 pacientes (37,6%) nesse estudo atingiram a meta de LDL-C de menos de 110mg/dL (2,8mmol/L). Todos os grupos etários demonstraram reduções estatisticamente significativas no LDL-C comparando aos dados iniciais (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).

A rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg também alcançaram alterações médias estatisticamente significativas a partir dos dados iniciais para os lipídeos secundários e lipoproteínas variáveis a seguir:

HDL-C, TC, não-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Cada uma dessas mudanças foi na direção de melhoria de comportamento dos lipídeos e foi mantida por mais de 2 anos (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).

Nenhum efeito no crescimento e na maturação sexual foi detectado após 24 meses de tratamento (Kusters DM et al.

Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).

3. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas - Mecanismo de ação A rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima. A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem distribuídos nos tecidos periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides. A lipoproteína de baixa densidade (LDL), rica em colesterol, é formada a partir de VLDL e captada principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade no fígado.

A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores sobre os lipídios de duas maneiras: ela aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo do LDL, e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e LDL.

A lipoproteína de alta densidade (HDL) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros, no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol).

O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos estabeleceram que LDL-C e TG altos e HDL-C e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco de doença cardiovascular. Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL-C e TG ou do aumento do HDL-C sobre as taxas de mortalidade e de eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do não-HDL (por ex.: todo colesterol circulante que não está em HDL) e da ApoB ou à redução da razão ApoB/ApoA-I.

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 5 Propriedades Farmacocinéticas Rox (rosuvastatina cálcica) é administrado por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos ocorrendo 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

A rosuvastatina sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o local primário da síntese de colesterol e da depuração de LDL-C.

Aproximadamente 90% da rosuvastatina ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao princípio ativo.

A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma Ndesmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes, sendo o restante excretado na urina.

- Populações especiais - Idade e sexo: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na farmacocinética da rosuvastatina em adultos A exposição em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia heretozigótica familiar aparenta ser similar ou menor que em adultos com dislipidemia.

- Raça: estudos farmacocinéticos mostram uma elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afrocaribenhos.

- Insuficiência renal: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com insuficiência grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com voluntários sadios.

- Insuficiência hepática: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com doença hepática mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em no mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.

- Polimorfismos genéticos: a disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe um risco de maior exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com uma exposição (ASC) à rosuvastatina apRox (rosuvastatina cálcica) imadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

4. CONTRAINDICAÇÕES Rox (rosuvastatina cálcica) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à rosuvastatina cálcica ou aos outros componentes da fórmula.

Rox (rosuvastatina cálcica) é contraindicado para pacientes com doença hepática ativa.

Rox (rosuvastatina cálcica) é contraindicado durante a gravidez, na lactação, e em mulheres com potencial de engravidar que não estão usando métodos contraceptivos apropriados.

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 6 Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Fígado Como outros inibidores da HMG-CoA redutase, Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma história de doença hepática.

É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes e por 12 semanas após o início da terapia e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo, semestralmente).

Sistema músculo-esquelético Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos músculo-esqueléticos, como mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise em pacientes tratados com rosuvastatina. Assim como outros inibidores da HMGCoA redutase, a frequência de rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas.

Pacientes que desenvolverem quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de miopatia devem ter os seus níveis de creatinoquinase (CK) medidos. O tratamento com Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem notadamente elevados (>10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.

Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatinoquinase sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de estatinas, incluindo a rosuvastatina. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos.

Nos estudos com rosuvastatina cálcica não houve evidência de aumento de efeitos músculo-esqueléticos na administração concomitante com qualquer terapia. Entretanto, foi observado um aumento da incidência de miosite e miopatia em pacientes que estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA redutase junto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico, antifúngicos do grupo azóis e antibióticos macrolídeos.

Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser prescrito com precaução em pacientes com fatores de pré-disposição para miopatia, tais como, insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo, ou situações em que pode ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos (vide 6. Interações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

O uso de Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia ou que predispõe ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo: sépsis; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não-controladas).

Diabetes Mellitus Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes tratados com rosuvastatina um aumento dos níveis de HbA1c e de glicose sérica e, em alguns casos, estes aumentos podem exceder o limiar para o diagnóstico do diabetes, principalmente em pacientes com alto risco de para o desenvolvimento do diabetes mellitus (vide 9. Reações Adversas).

Raça Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 7 Estudos de farmacocinética mostraram um aumento na exposição em pacientes descendentes asiáticos comparados com pacientes caucasianos (vide 8. Posologia e Modo de Usar e 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade A avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e características secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em pacientes pediátricos que utilizam rosuvastatina, é limitada ao período de dois anos (vide 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças, pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, ver item “Posologia e Modo de Usar”.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: testes farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo de Rox (rosuvastatina cálcica). A partir do perfil de segurança, não se espera que Rox (rosuvastatina cálcica) afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação A segurança de Rox (rosuvastatina cálcica) durante a gravidez e a lactação não foi estabelecida. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados (vide 4. Contraindicações).

Este medicamento contém lactose (153,184 mg/comprimido para Rox (rosuvastatina cálcica) 5 mg; 148,40 mg/comprimido para Rox (rosuvastatina cálcica) 10 mg; 300,80 mg/comprimido para Rox (rosuvastatina cálcica) 20 mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente significativa com o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de Rox (rosuvastatina cálcica) com medicamentos que são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia (vide Tabela 4, 8. Posologia e Modo de Usar e 5. Advertências e Precauções).

Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina (vide também Tabela 4).

Quando é necessária a coadministração de Rox (rosuvastatina cálcica) com outros medicamentos que conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser ajustada. É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos concomitantemente com Rox (rosuvastatina cálcica).

Se for observado que o medicamento aumenta a área sobre a curva (ASC) da rosuvastatina em aproximadamente 2 vezes ou mais, a dose inicial de Rox (rosuvastatina cálcica) não deve exceder 5 mg uma vez ao dia. A dose máxima diária de Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser ajustada para que a exposição esperada à rosuvastatina não venha a exceder a dose diária de 40mg de Rox (rosuvastatina cálcica) administrado sem medicamentos que possam interagir, por exemplo, uma dose de 5 mg de Rox (rosuvastatina cálcica) com ciclosporina (aumento de 7,1 vezes na exposição), uma dose de 10 mg de Rox (rosuvastatina cálcica) com ritonavir/atazanavir combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20 mg de Rox (rosuvastatina cálcica) com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes).

Se for observado que o medicamento aumenta a ASC da rosuvastatina em menos de duas vezes, a dose inicial não precisa ser diminuída, mas deve-se ter cuidado ao aumentar a dose de Rox (rosuvastatina cálcica) acima de 20 mg.

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 8 Inibidores de protease: A coadministração de rosuvastatina com certos inibidores de protease ou combinação de inibidores de protease pode aumentar a exposição à rosuvastatina (ASC) em até 7 vezes (consulte a Tabela 4). O ajuste da dose é necessário dependendo do nível de efeito na exposição à rosuvastatina (vide 8. Posologia e Modo de Usar e 5.

Advertências e Precauções).

Tabela 4. Efeito da coadministração de medicamentos sobre a exposição de rosuvastatina (ASC; em ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos publicados.

Aumento de 2 vezes ou mior que 2 vezes na ASC da rosuvastatina Esquema posológico da droga Esquema posológico de coadministrada rosuvastatina sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg- 100 mg- 100 mg) + 10 mg, dose única voxilaprevir (100 mg) uma vez ao dia por 15 dias ciclosporina 75 mg, duas vezes ao dia a 200 mg duas vezes ao dia, 6 10 mg uma vez ao dia, 10 dias meses darolutamida 600 mg duas vezes 5 mg, dose única ao dia, 5 dias regorafenibe 160 mg uma vez ao 5 mg, dose única dia, 14 dias atazanavir 300 mg/ritonavir 100 10 mg, dose única mg uma vez ao dia, 8 dias simeprevir 150 mg uma vez ao dia, 10 mg, dose única 7 dias velpatasvir 100 mg uma vez ao dia 10 mg, dose única ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg/dasabuvir 400 5 mg, dose única mg duas vezes ao dia grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 10 mg, dose única uma vez ao dia glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 5mg uma vez ao dia 120 mg uma vez ao dia por 7 dias lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg uma vez ao dia, 7 dias duas vezes ao dia, 17 dias clopidogrel 300 mg iniciais, 20 mg, dose única seguidos por 75 mg em 24 horas genfibrozila 600 mg duas vezes ao 80 mg, dose única dia, 7 dias Aumento menor que 2 vezes na ASC da rosuvastatina Esquema posológico da droga Esquema posológico de coadministrada rosuvastatina eltrombopag 75 mg uma vez ao 10 mg, dose única dia, 5 dias darunavir 600 mg/ritonavir 100 10 mg uma vez ao dia, 7 dias mg, duas vezes ao dia, 7 dias tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 10 mg, dose única duas vezes ao dia, 11 dias dronedarona 400 mg, duas vezes Não disponível ao dia itraconazol 200 mg uma vez ao dia, 10 mg ou 80 mg, dose única 5 dias ezetimiba 10 mg uma vez ao dia, 10 mg, uma vez ao dia, 14 dias Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 9 Alteração na ASC de rosuvastatina* 7,39 vezes ↑ 7,1 vezes ↑ 5,2 vezes ↑ 3,8 vezes ↑ 3,1vezes↑ 2,8 vezes↑ 2,69 vezes↑ 2,59 vezes↑ 2,26 vezes↑ 2,2 vezes↑ 2,1 vezes↑ 2 vezes↑ 1,9 vezes↑ Alteração na ASC de rosuvastatina* 1,6 vezes ↑ 1,5 vezes ↑ 1,4 vezes↑ 1,4 vezes ↑ 1,4 vezes ↑ 1,2 vezes ↑ 14 dias Diminuição da ASC da rosuvastatina Esquema posológico da droga Esquema posológico de Alteração na ASC de coadministrada rosuvastatina rosuvastatina* eritromicina 500 mg quatro vezes 80 mg, dose única 20% ↓ ao dia, 7 dias baicalina 50 mg três vezes ao dia, 20 mg, dose única 47% ↓ 14 dias * Os dados apresentados como alteração em X vezes representam uma proporção simples entre a coadministração e a rosuvastatina isoladamente.

Os dados fornecidos em % de variação representam a % de diferença em relação à rosuvastatina isoladamente.

O aumento é indicado como \"↑\", e a diminuição como \"↓\".

ASC = área sob a curva Os seguintes medicamentos/combinações não tiveram um efeito clinicamente significativo na relação ASC da rosuvastatina na coadministração:

aleglitazar 0,3 mg, por 7 dias; fenofibrato 67 mg três vezes ao dia, por 7 dias; fluconazol 200 mg uma vez ao dia, por 11 dias; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, por 8 dias; cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia, por 7 dias; rifampicina 450 mg uma vez ao dia, por 7 dias; silimarina 140 mg três vezes ao dia, por 5 dias.

Interação com outros medicamentos - antiácidos: a administração simultânea de Rox (rosuvastatina cálcica) com uma suspensão de antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina de apRox (rosuvastatina cálcica) imadamente 50%. Este efeito foi reduzido quando o antiácido foi administrado 2 horas após Rox (rosuvastatina cálcica). A relevância clínica desta interação não foi estudada.

- ácido fusídico: estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados incluindo rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com rosuvastatina pode ser apropriada.

Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados - varfarina: a farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a coadministração com Rox (rosuvastatina cálcica). Entretanto, como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a coadministração de Rox (rosuvastatina cálcica) e varfarina pode resultar em um aumento da razão internacional normalizada (INR) em comparação com a varfarina isoladamente. Em pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina K, recomenda-se a monitorização da INR, tanto no início quanto no término do tratamento com Rox (rosuvastatina cálcica) ou após ajuste de dose.

- fenofibratos / derivados do ácido fíbrico: embora nenhuma interação farmacocinética entre rosuvastatina e fenofibrato tinha sido observada, uma interação farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e outros ácidos fíbricos, incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (vide 5. Advertências e Precauções).

- ciclosporina: a coadministração de Rox (rosuvastatina cálcica) com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina.

- outros medicamentos: não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina, ezetimiba ou fenofibrato.

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 10 Em estudos clínicos, Rox (rosuvastatina cálcica) foi coadministrado com agentes anti-hipertensivos, agentes antidiabéticos e terapia de reposição hormonal. Esses estudos não demonstraram evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que Rox (rosuvastatina cálcica) em monoterapia não reduz a concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva adrenal, deve-se ter cautela se Rox (rosuvastatina cálcica) for administrado concomitantemente com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Rox (rosuvastatina cálcica) tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Rox (rosuvastatina cálcica) é apresentado da seguinte maneira:

- 5 mg: comprimido revestido circular, biconvexo, sem vinco e amarelo.

- 10 mg: comprimido revestido circular, biconvexo, sem vinco e rosa.

- 20 mg: comprimido revestido circular, biconvexo, sem vinco e rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de Usar Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser administrado por via oral, a qualquer hora do dia, com ou sem a ingestão de alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia A faixa de dose usual é de 10 mg a 40 mg, por via oral, uma vez ao dia. A dose máxima diária é de 40 mg. A dose de Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser individualizada de acordo com a meta da terapia e a resposta do paciente. A maioria dos pacientes é controlada na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 2 a 4 semanas.

Adultos:

- Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica), dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da aterosclerose: a dose inicial habitual é de 10 mg uma vez ao dia. Uma dose inicial de 5 mg está disponível para populações especiais de pacientes quando necessário. Para pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20 mg.

- Hipercolesterolemia familiar homozigótica: recomenda-se uma dose inicial de 20 mg uma vez ao dia.

Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade:

Em crianças de 6 a 9 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica a dose usual é de 5 mg a 10 mg uma vez ao dia por via oral. A segurança e eficácia de doses maiores que 10 mg não foram estudadas nessa população.

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 11 Em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica a dose usual é de 5 mg a 20 mg uma vez ao dia por via oral. A segurança e eficácia de doses maiores que 20 mg não foram estudadas nessa população.

A dose deve ser apropriadamente titulada para atingir o objetivo do tratamento.

Populações especiais:

- Idosos: utiliza-se a faixa de dose habitual.

- Pacientes com insuficiência renal: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave, a dose de Rox (rosuvastatina cálcica) não deve exceder 10 mg uma vez ao dia (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).

- Pacientes com insuficiência hepática: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).

- Raça: a dose inicial de 5 mg de Rox (rosuvastatina cálcica) deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos.

Tem sido observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos (ver itens “Propriedades Farmacocinéticas” e “Advertências e Precauções”). O aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes descendentes asiáticos cuja hipercolesterolemia não é adequadamente controlada com doses diárias de até 20 mg.

- Polimorfismo genético: genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm mostrado serem associados com um aumento da exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC. Para os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA, recomenda-se uma dose máxima de 20 mg de Rox (rosuvastatina cálcica), uma vez ao dia (vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas e 3.

Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

- Terapia concomitante: a rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (por exemplo, OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) é maior quando Rox (rosuvastatina cálcica) é administrado concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras (por exemplo, ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas). É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos concomitantemente com Rox (rosuvastatina cálcica). Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com Rox (rosuvastatina cálcica). Em situações em que a coadministração destes medicamentos com Rox (rosuvastatina cálcica) é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes da posologia de Rox (rosuvastatina cálcica) devem ser cuidadosamente considerados (vide 6. Interações Medicamentosas).

- Interações que requerem ajuste de dose Vide item 6. Interações Medicamentosas.

Conduta em caso de esquecimento de dose Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Rox (rosuvastatina cálcica), não é necessário tomar a dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca deve ser tomada uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.

9. REAÇÕES ADVERSAS Rox (rosuvastatina cálcica) é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos observados com Rox (rosuvastatina cálcica) são geralmente leves e transitórios. Em estudos clínicos controlados, menos de 4% dos pacientes tratados com Rox Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 12 (rosuvastatina cálcica) foram retirados dos estudos devido a eventos adversos. Esta taxa de retirada foi comparável à relatada em pacientes recebendo placebo.

Reação comum (≥1/100, < 1/10): cefaleia, mialgia, astenia, constipação, vertigem, náusea e dor abdominal.

Reação incomum (≥1/1000, <1/100): prurido, exantema e urticária.

Reação rara (≥1/10.000, <1/1000): miopatia (incluindo miosite), reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise e pancreatite.

Como ocorre com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a incidência de reações adversas ao fármaco tende a aumentar com a elevação da dose.

Efeitos músculo-esqueléticos: raros casos de rabdomiólise, os quais foram ocasionalmente associados com dano da função renal, foram relatados com rosuvastatina e com outras estatinas.

Efeitos laboratoriais: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado um aumento relacionado à dose das transaminases hepáticas e da CK em um pequeno número de pacientes em tratamento com rosuvastatina. Foi observado aumento da HbA1c em pacientes tratados com Rox (rosuvastatina cálcica). Foram observados testes de análise de urina anormais (teste de fita reagente positivo para proteinúria) em um pequeno número de pacientes tomando Rox (rosuvastatina cálcica) e outros inibidores da HMG-CoA redutase. A proteína detectada foi principalmente de origem tubular. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do tratamento e ela não é um indicativo de doença renal aguda ou progressiva.

Outros efeitos: em um estudo clínico controlado de longo prazo, Rox (rosuvastatina cálcica) mostrou não ter efeitos nocivos ao cristalino.

Nos pacientes tratados com Rox (rosuvastatina cálcica), não houve danos na função adrenocortical.

O evento adverso faringite (rosuvastatina 9,0% vs placebo 7,6%) e outros eventos respiratórios como infecções das vias aéreas superiores (rosuvastatina 2,3% vs placebo 1,8%), rinite (rosuvastatina 2,2% vs placebo 2,1%) e sinusite (rosuvastatina 2,0% vs placebo 1,8%), foram relatados em estudos clínicos, independentemente da causalidade.

Experiência pós-comercialização Em adição às relatadas acima, as seguintes reações adversas têm sido relatadas durante a comercialização de rosuvastatina cálcica:

Distúrbios hematológicos Frequência desconhecida: trombocitopenia.

Distúrbios hepatobiliares Muito raras: icterícia e hepatite.

Rara: aumento das transaminases hepáticas.

Distúrbios músculo-esqueléticos Muito raras: artralgia.

Frequência desconhecida: miopatia necrotizante imunomediada.

Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência relatada para rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas.

Distúrbios do sistema nervoso Muito raras: perda de memória.

Frequência desconhecida: neuropatia periférica Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 13 Distúrbios psiquiátricos Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas Frequência desconhecida: ginecomastia.

Crianças e adolescentes de 6 – 17 anos de idade O perfil de segurança de Rox (rosuvastatina cálcica) é semelhante em crianças ou adolescentes e adultos embora elevações de CK > 10 x LSN e sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física, que se resolveram mesmo com a continuação do tratamento, foram observados com maior frequência nos estudos clínicos com crianças e adolescentes. Entretanto, as mesmas precauções e advertências para os pacientes adultos são também aplicáveis para crianças e adolescentes (vide 5. Advertências e Precauções).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por rosuvastatina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

M.S.: 1.9427.0097 Farm. Resp.: Dra. Camila Aleixo de Lima Cardoso Ditura - CRF-SP 43.514 Fabricado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 – Itapevi - SP Registrado por:

MOMENTA FARMACÊUTICA LTDA

Rua Enéas Luis Carlos Barbanti, 216 - São Paulo - SP CNPJ: 14.806.008/0001-54 Indústria Brasileira Central de Relacionamento 0800-703-1550 www.momentafarma.com.br - [email protected]

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 21/05/2020.

Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 14 Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 15 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 20/10/2020 No do expediente - Assunto 10457 –SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente - No do expediente - Assunto - Data de aprovação - Rox (rosuvastatina cálcica)_comp rev_V1_VPS Página 16 Dados das alterações de bulas Itens de bula Inclusão Inicial de Texto de Bula Versões (VP/VPS)

VP/VPS

Apresentações relacionadas