TRUXIMA

CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUICAO DE PRODUTOS FARMACEUTICOS DOS BRASIL LTDA - 05452889000161 BULA DO MÉDICO

TRUXIMA® (rituximabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Solução para diluição para infusão 100 mg / 10 mL 500 mg / 50 mL 1 TRUXIMA®

CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUIÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS DO BRASIL LTDA

rituximabe Antineoplásico e antirreumático

APRESENTAÇÕES

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg / 10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg / 50 mL)

VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco com 10 mL contém Princípio ativo:

rituximabe . . . . . . . . 100 mg Cada frasco com 50 mL contém Princípio ativo:

rituximabe . . . . . . . . 500 mg Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÄES TÈCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a TRUXIMA® (via intravenosa).

1. INDICAÇÄES TRUXIMA® è indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin - Pacientes com linfoma não Hodgkin de cèlulas B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente â quimioterapia;

- Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes cèlulas B, CD20 positivo, em combinação â quimioterapia CHOP;

- Pacientes com linfoma não Hodgkin de cèlulas B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;

- Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta â terapia de indução.

Artrite reumatoide TRUXIMA® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica TRUXIMA® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM) TRUXIMA® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves:

granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

2.

RESULTADOS DE EFICËCIA

TRUXIMA® (rituximabe) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre TRUXIMA® e o 2 medicamento comparador (MabThera®).

A.

Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular Monoterapia Tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m2 de rituximabe (MabThera®) em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% - 56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.

Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da “International Working Formulation” B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < três meses) (50% versus 22%).

A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78% contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a resposta a rituximabe (MabThera®).

Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea.

Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, semanal, em oito doses:

Em um estudo multicêntrico de braço önico, 37 pacientes com LNH de cèlulas B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente â quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m2 de rituximabe (MabThera®) em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo atè a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 atè 38,9 meses).

Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de cèlulas B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão önica ≥ 10 cm de diãmetro), recidivado ou resistente â quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m2 de rituximabe (MabThera®), em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%), com a mediana do tempo atè a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 atè 26,8 meses).

Retratamento, semanal, em quatro doses:

Em um estudo multicêntrico, de braço önico, 58 pacientes com LNH de cèlulas B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente â quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com rituximabe (MabThera®) foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m2 de rituximabe (MabThera®) em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de rituximabe (MabThera®) antes do estudo; portanto, receberam o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo.

Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 atè 26,6). Esse dado è comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses atè a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com rituximabe (MabThera®).

Em associação à quimioterapia Tratamento inicial:

Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prèvio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 atè o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m2/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou rituximabe (MabThera®) 375 mg/m2 associado com CVP (R-CVP). Rituximabe (MabThera®) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento.

No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto â eficácia.

O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo atè a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p < 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu - não confirmada, RP) foi 3 significantemente maior (p < 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo atè a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento, em relação â sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste log-rank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando rituximabe (MabThera®) em combinação com outros regimes de quimioterapia, alèm do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona, clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposido e prednisona) / alfainterferona tambèm demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parãmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de rituximabe (MabThera®) em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular Estudo Tratamento,

N

M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 GLSG’00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 TA mediano,

M

TRG, % RC, % TPF / SLP / SLE mediano,

M

Taxa SG, % 53 57 81 10 41 TPP mediano:

14,7 33,6 p < 0,0001 53 meses 71,1 80,9 p = 0,029 18 90 96 17 20 TPF mediano:

2,6 anos

NA

p < 0,001 18 meses 90 95 p = 0,016 47 75 92 25 50 SLP mediano:

28,8

NA

p < 0,0001 48 meses 74 87 p = 0,0096 42 85 94 49 76 SLE mediano:

36

NA

p < 0,0001 42 meses 84 91 p = 0,029 Abreviações: TA - tempo de acompanhamento do paciente; M - meses; TRG - taxa de resposta global; RC - resposta completa; TPF tempo atè falha do tratamento; TPP - tempo atè progressão ou óbito; NA - não atingido; taxa SG - taxa de sobrevida global no período da análise; SLP - sobrevida livre de progressão; SLE - sobrevida livre de evento.

Terapia de manutenção - Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes respondeu â terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com rituximabe (MabThera®) (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação âs características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) consistiu em infusão simples de rituximabe (MabThera®) na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea a cada dois meses, atè a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

Após o tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com rituximabe (MabThera®) resultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em pacientes com Linfoma não 4 Hodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisão independente (IRC) (Tabela 2).

O benefício significativo do tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) foi tambèm observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela 2).

A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de observação de 73 meses a partir da randomização confirma os resultados da análise primária (Tabela 2).

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com rituximabe (MabThera®) versus observação (tempos medianos de observação de 25 e 73 meses) Análise primáriaa Análise atualizadab Parãmetro de eficácia Observação N = 513 Rituximabe manutenção N = 505 Observação N = 513 Rituximabe Manutenção N = 505

NA NA

49

NA

Desfecho primário Sobrevida livre de progressãoc Tempo mediano atè o evento (meses) Valor de p (teste logrank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,50 [0,39; 0,64] 0,58 [0,48; 0,69] Desfecho secundário Sobrevida global Tempo mediano atè o evento (meses)

NA NA NA NA

Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,7246 p = 0,8959 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,89 [0,45; 1,74] 1,02 [0,71; 1,47] Taxa de resposta global ao final da manutenção / observação Pacientes avaliados ao final do tratamento 398 389 509 500 Respondedores (RC/RCu, RP) 219/398 (55%) 288/389 (74%) 309/509 (61%) 395/500 (79%) Valor de p (teste χ2) p < 0,0001 p < 0,0001 Não respondedores 179/398 (45%) 101/389 (26%) 200/509 (40%) 105/500 (21%) Pacientes com resposta completa (RC/RCu) 190 (48%) 260 (67%) 268 (53%) 361 (72%) Resposta parcial (RP) 29 (7%) 28 (7%) 41 (8%) 34 (7%) Doença estável (DE) 1 (< 1%) 0 (0%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) Doença progressiva (DP) 162 (41%) 79 (20%) 181 (36%) 86 (17%) 5 Análise primáriaa Parãmetro de eficácia Análise atualizadab Observação N = 513 Rituximabe manutenção N = 505 Observação N = 513 Rituximabe Manutenção N = 505 38

NA

48

NA

Sobrevida livre de evento Tempo mediano atè o evento (meses) Valor de p (teste logrank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,54 [0,43; 0,69] 0,61 [0,51; 0,72] Tempo atè o próximo tratamento antilinfoma Tempo mediano atè o evento (meses)

NA NA

71

NA

Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,0003 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,61 [0,46; 0,80] 0,63 [0,52; 0,76] Tempo atè o próximo tratamento de quimioterapia Tempo mediano atè o evento (meses)

NA NA

85

NA

Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,0011 p = 0,0006 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,60 [0,44; 0,82] 0,70 [0,57; 0,86] Taxa de transformação na primeira progressão Pacientes com progressão 173 91 278 186 Pacientes com transformação 19/513 (4%) 11/505 (2%) 24/513 (5%) 16/505 (3%) NA: não atingido. 1 mês = 30,4375 dias (ou seja 365,25 dias / 12 meses).

Valores de p e taxas de risco para os desfechos de tempo atè o evento foram calculados usando o teste de log-rank estratificado e regressão de Cox estratificado, respectivamente. Os fatores de estratificação foram os tratamentos de indução recebidos e resposta ao tratamento de indução. Valores de p para as taxas de resposta foram calculados usando o teste χ2, e odds ratio foi calculado usando regressão logística (as análises da taxa de resposta não foram ajustadas).

a. Corte clínico: 14/janeiro/2009. Tempo mediano de observação: 25,5 meses.

b. Corte clínico: 31/janeiro/2013. Tempo mediano de observação: 73 meses.

c. Com base nas avaliações do investigador.

A terapia de manutenção com rituximabe (MabThera®) proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados: gênero (homens, mulheres), idade (< 60 anos, ≥ 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma 6 folicular (FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP).

- Linfoma não Hodgkin folicular recidivado / refratário Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado / refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com rituximabe (MabThera®) mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação âs características basais e condição da doença. Um total de 334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) consistiu em infusão simples de rituximabe (MabThera®) na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea a cada três meses, atè a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 3).

Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses)

CHOP R-CHOP

Valor p Redução do risco1 TRG2 74% 87% 0,0003

ND

RC2 16% 29% 0,0005

ND

RP2 58% 58% 0,9449

ND

SG (mediana)

NA NA

0,0508 32% SLP (mediana) 19,4 meses 33,2 meses 0,0001 38% Eficácia primária Eficácia secundária 1 As estimativas foram calculadas pelas taxas de risco. 2 Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p < 0,0001).

Abreviações: ND ̶ não disponível; NA ̶ não atingido; TRG ̶ taxa de resposta global; RC ̶ resposta completa; RP ̶ resposta parcial;

SG ̶ sobrevida global; SLP ̶ sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) conduziu a melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção atè a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com rituximabe (MabThera®), em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®), quando comparado com a observação (IC95%; 45% - 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com rituximabe (MabThera®) versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com rituximabe (MabThera®) sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). A manutenção com rituximabe (MabThera®) reduziu o risco de morte em 56% (IC95%; 22% - 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®), em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p < 0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC95%; 30% - 64%).

Em pacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC95%;

39% - 82%).

7 Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia rituximabe (MabThera®) versus observação (tempo mediano de observação de 28 meses) Parãmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo atè o evento (meses) Redução do risco Observação (N = 167) MabThera® (N = 167) Valor p logrank Sobrevida livre de progressão (SLP) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Sobrevida global

NA NA

0,0039 56% Tempo atè um novo tratamento de linfoma 20,1 38,8 < 0,0001 50% Sobrevida livre da doençaa 16,5 53,7 0,0003 67%

SLP CHOP R-CHOP RC RP

11,6 22,1 14,3 14,3 37,5 51,9 52,8 37,8 < 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 71% 46% 64% 54%

SG CHOP R-CHOP NA NA NA NA

0,0348 0,0482 55% 56% Análises de subgrupo NA : não atingido; a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.

O benefício do tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou tambèm significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores â terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem como em pacientes que responderam â indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071). O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global para ambos os pacientes que responderam â terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo.

O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados: gênero (masculino, feminino), idade (≤ 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de Saöde (OMS) (0 versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 - 2 versus 3 - 5), escore FLIPI (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), nömero de sítios extranodais (0 - 1 versus >1), nömero de sítios nodais (< 5 versus ≥ 5), nömero de regimes prèvios (1 versus 2), melhor resposta â terapia prèvia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina (< 12 g/dL versus ≥ 12 g/dL), β2 microglobulina (< 3 mg/L versus ≥ 3 mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa.

B. Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes cèlulas B Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes cèlulas, sem tratamento prèvio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 atè o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por oito ciclos, ou rituximabe (MabThera®) 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). O rituximabe (MabThera®) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo.

8 A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parãmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001). Pelo mètodo de Kaplan Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP, comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.

A análise de todos os parãmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado â idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, β2microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se â melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.

C. Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prèvio e com recaída / refratária Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prèvio e 552 pacientes com LLC recaída / refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25 mg/m2 fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m2, nos dias 1 - 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou rituximabe (MabThera®) em combinação com FC (R-FC).

O rituximabe (MabThera®) foi administrado na dosagem de 375 mg/m2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m2 no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída / refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.

No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p = 0,0427 teste log-rank). Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal (isto è, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica - Resumo dos resultados de eficácia para rituximabe (MabThera®) com FC versus FC - tempo mediano de observação de 20,7 meses Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo atè o evento (meses) Parãmetros de eficácia Taxa de risco

FC

R-FC Valor p log(n = 407) (n = 403) rank 32,2 39,8 < 0,0001 0,56 Sobrevida livre de progressão (SLP) (32,8)*** (55,3)*** (< 0,0001)*** (0,55)***

NA NA

0,0427 0,64 Sobrevida global (NA)*** (NA)*** (0,0319)*** (0,73)*** 31,1 39,8 < 0,0001 0,55 Sobrevida livre de evento (31,3)*** (51,8)*** (< 0,0001)*** (0,56)*** Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 72,7% 86,1% < 0,0001 n.a.

Taxa de RC 17,2% 36,0% < 0,0001 n.a.

9 Duração da resposta* Sobrevida livre da doença** Tempo atè um novo tratamento para

LLC

34,7 (36,2)***

NA

(48,9)*** 40,2 (57,3)***

NA

(60,3)*** 0,0040 (< 0,0001)*** 0,7882 (0,0520)*** 0,61 (0,56)*** 0,93 (0,69)***

NA

(47,2)***

NA

(69,7)*** 0,0052 (< 0,0001)*** 0,65 (0,58)*** Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado NA ̶ não atingido; n.a. ̶ não aplicável * Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial nodular) ou RP como resposta final do tratamento.

** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento.

*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de observação de 20,7 meses Sobrevida livre de progressão (SLP) Nömero de pacientes

FC

R-FC Taxa de risco (IC 95%) Estágio de Binet A 22 (22)* 18 (18)* 0,13 (0,03; 0,61) (0,39 (0,15; 0,98))* 0,0025 (0,0370)* Estágio de Binet B 257 (259)* 259 (263)* 0,45 (0,32; 0,63) (0,52 (0,41; 0,66))* < 0,0001 (< 0,0001)* Estágio de Binet C 126 (126)* 125 (126)* 0,88 (0,58; 1,33) (0,68 (0,49; 0,95))* 0,5341 (0,0215)* Valor p log-rank IC: intervalo de confiança.

* Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

No estudo de pacientes com LLC recaída / refratária, a mediana da sobrevida livre de progressão (desfecho primário) foi de 30,6 meses no grupo de R-FC e 20,6 meses no grupo do FC (p = 0,0002, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal.

Melhora discreta, mas não significativa, na sobrevida global foi relatada no R-FC, em comparação com o braço de FC.

Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída / refratária - Resumo dos resultados de eficácia para rituximabe (MabThera®) com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses) Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo atè o evento (meses) Parãmetros de eficácia Redução do risco

FC

R-FC Valor p log(n = 276) (n = 276) rank Sobrevida livre de progressão (SLP) 20,6 30,6 0,0002 35% Sobrevida global 51,9

NA

0,2874 17% Sobrevida livre de evento 19,3 28,7 0,0002 36% Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 58% 69,9% 0,0034 n.a.

Taxa de RC 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

Duração da resposta* 27,6 39,6 0,0252 31% Sobrevida livre da doença** 42,2 39,6 0,8842 -6% Tempo atè um novo tratamento para LLC 34,2

NA

0,0024 35% Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.

NA: não atingido; n.a.: não aplicável.

* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.

** Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global.

Resultados de outros estudos suporte que utilizaram rituximabe (MabThera®) em combinação com outras quimioterapias (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm tambèm demonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

10 D. Artrite reumatoide A eficácia e a segurança de rituximabe (MabThera®) em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplos-cegos e multicêntricos.

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerãncia a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa grave diagnosticada de acordo com os critèrios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de rituximabe (MabThera®), cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias. Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 - 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 - 7 e 30 mg nos dias 8 - 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados alèm da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo.

O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide prè-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cinco outros DMARDs.

O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.

O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 - 25 mg/semana).

Resultados de atividade da doença Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após rituximabe (2 x 1.000 mg), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, nömero de tratamentos anteriores ou status do fator reumatoide.

Melhora clínica e estatisticamente significativa tambèm foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [nömero de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do mèdico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL)].

Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT) Resposta ACR Placebo + MTX Rituximabe + MTX Estudo 1 n = 201 n = 298 ACR 20 36 (18%) 153 (51%)1 ACR 50 11 (5%) 80 (27%)1 ACR 70 3 (1%) 37 (12%)1 n = 143 n = 185 ACR 20 45 (31%) 96 (52%)2 ACR 50 19 (13%) 61 (33%)2 ACR 70 6 (4%) 28 (15%)2 (n = 40) (n = 40) ACR 20 15 (38%) 28 (70%)3 ACR 50 5 (13%) 17 (43%)3 ACR 70 2 (5%) 9 (23%)3 Estudo 2 Estudo 3 1 p ≤ 0,0001.

11 2 3 p ≤ 0,001.

p < 0,05.

No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com rituximabe, foi de 65%, em comparação com 38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).

Os pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato. Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um nömero significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe, em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 9).

Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT) Rituximabe + MTX Placebo + MTX 2 x 1g Estudo 1 (n = 201) (n = 298) Mudança no DAS 28 [mèdia (DP)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* Resposta EULAR (%) Nenhuma Moderada Boa Estudo 2 Mudança mèdia no DAS 28 (DP) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa Estudo 3 Mudança no DAS [mèdia (DP)] Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 78% 20% 2% (n = 143) 35% 50%* 15% (n = 185) -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) 61% 35% 4% n = 40 37% 40% 23% n = 40 -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) 50% 45% 5% 18% 63% 20% * Valor de p < 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3.

Inibição do dano articular No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular.

Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam rituximabe (MabThera®) em combinação com metotrexato demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam rituximabe (MabThera®) tambèm não apresentou progressão da erosão após 56 semanas.

Tambèm foi observada inibição da taxa de progressão do dano articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes que receberam rituximabe (MabThera®) (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em um período de dois anos.

Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada) Rituximabe + MTX Placebo + MTX (2 x 1.000 mg) Estudo 1 (TNF-IR) (n = 184) (n = 273) Alteração mèdia em relação ao valor basal:

Escore Total de Sharp Modificado 2,30 1,01* Escore de Erosão 1,32 0,60* 12 Escore de estreitamento articular Proporção de pacientes sem nenhuma alteração radiográfica Proporção de pacientes sem mudança na erosão 0,98 0,41** 46% 53% NS 52% 60%* NS Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1.

Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso de rituximabe + MTX em um ano.

* p < 0,05. ** p < 0,001. NS = não significante.

Resultados de qualidade de vida Os pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQDI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com rituximabe (MabThera®), em comparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato.

Tabela 11. Questionário Breve de Inquèrito de Saöde (SF-36): mudança mèdia e categoria de mudança na semana 24 em relação ao período basal Estudo 1 Estudo 2 Placebo +

MTX

n = 197 Rituximabe +

MTX

n = 294 Placebo + MTX n = 141 Rituximabe +

MTX

n = 178 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2) Melhora 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%) Inalterado 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%) Piora 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2) Saöde mental Mudança mèdia (DP) Valor de p* Valor de p* 0,0002 0,0015 Saöde física Mudança mèdia (DP) Valor de p* < 0,0001 Melhora 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%) Inalterado 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%) Piora 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%) Valor de p* < 0,0001 * Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.

Categoria de mudança da saöde mental: mudança > 6,33 = melhora, -6,33 ≤ mudança < 6,33 = inalterado, mudança < -6,33 = piora.

Categoria de mudança da saöde física: mudança > 5,42 = melhora, -5,42 ≤ mudança < 5,42 = inalterado, mudança < -5,42 = piora.

Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1 Resposta na semana 24:

Mudança versus período basal Placebo + MTX1 n = 201 mèdia (DP) Rituximabe + MTX1 n = 298 mèdia (DP) Valor de p 13 HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) < 0,0001 FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) < 0,0001 1MTX.

2Questionário de Avaliação de Saöde (HAQ).

3Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F).

Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total > 0,25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabe que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.

Avaliações laboratoriais Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos estudos clínicos. A emergência de HACA não se associou â piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.

A presença de HACA pode estar associada â piora das reações â infusão ou alèrgicas após a segunda infusão de cursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de cèlulas B após cursos adicionais do tratamento.

Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com rituximabe, nos três estudos (intervalo de 45% - 64%, Figura 1).

Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes FR+) No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com rituximabe (MabThera®), com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubèola, varicela, toxoide tetãnico, influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a rituximabe (MabThera®) em pacientes com AR.

Os efeitos de rituximabe nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um önico curso de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, 14 proteína C reativa, amiloide sèrico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)]. O tratamento com rituximabe, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos rituximabe, em comparação aos grupos de MTX.

Retratamento Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam sèries subsequentes de rituximabe (MabThera®), de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo mèdico, independentemente da contagem de linfócitos B perifèricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 - 12 meses após o curso inicial. Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar â do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2).

Figura 2. Mudança mèdia no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo cursos de tratamento (população anti-TNF prèvia) Estudo de taxa de infusão de 120 minutos (ML25641) Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um önico braço, 351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e estavam recebendo MTX, iriam receber dois cursos de tratamento de rituximabe (MabThera®). Pacientes virgens de tratamento com rituximabe (MabThera®) (n = 306) e aqueles que tinham recebido 1 ou 2 cursos anteriores de rituximabe (MabThera®) (n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem do estudo.

Os pacientes receberam dois cursos de tratamento com rituximabe (MabThera®) (2 x 1000 mg) + MTX, sendo o primeiro curso administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo curso, 6 meses depois, nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro curso (Dia 1) foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A segunda infusão do primeiro curso (Dia 15) e ambas as infusões do segundo curso (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de um período 15 de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que apresentasse uma reação grave relacionada â infusão em qualquer infusão era retirado do estudo.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se administrar a segunda infusão do primeiro curso de rituximabe (MabThera®), ao longo de um período de 2 horas (120 minutos).

A incidência de reações relacionadas â infusão no Dia 15 foi 6,5 % (IC 95% [4,1% - 9,7%]), consistente com a taxa observada historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas â infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182 (infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de reações relacionadas â infusão, similares a taxa observada historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas â infusão (vide item “Reações adversas - Experiência originada dos estudos clínicos em artrite reumatoide”).

E. Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão Um total de 197 pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e duplo-cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa grave (24% dos pacientes), de acordo com o critèrio da Conferência do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinha tipo de GPA e PAM desconhecido).

Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 - 6 meses, seguida de azatioprina ou rituximabe (MabThera®) (375 mg/m2), uma vez por semana, por quatro semanas. Os pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias, seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a partir do início do tratamento do estudo.

A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade prè-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%. O estudo demonstrou não inferioridade de rituximabe (MabThera®) em relação â ciclofosfamida para a remissão completa em seis meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no braço de rituximabe (MabThera®) foi significantemente maior que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides, baseado em dados de controle histórico.

A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença recidivada.

Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa em seis meses (população com intenção de tratamento) MabThera® Ciclofosfamida Diferença de tratamento (n = 99) (n = 98) (MabThera® − Ciclofosfamida) Taxa 63,6% 53,1% 10,6% IC 95,1%b (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%)a IC = intervalo de confiança a Não inferioridade foi demonstrada, uma vez que o menor limite (−3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade predeterminada (−20%).

b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia interina.

Terapia de manutenção Um total de 117 pacientes (88 com GPA, 24 com PAM e 5 com vasculite associada a ANCA com limitação renal) em remissão da doença foram randomizados para receber azatioprina (59 pacientes) ou rituximabe (MabThera®) em um estudo multicêntrico prospectivo, aberto, controlado. Os pacientes incluídos tinham entre 21 e 75 anos de idade e apresentavam doença recèm-diagnosticada ou recidivante em remissão completa após o tratamento combinado com glicocorticóides e pulsos de ciclofosfamida. A maioria dos pacientes era ANCA positivo ao diagnóstico ou durante o curso da doença; apresentavam vasculite necrosante de pequenos vasos histologicamente confirmada com um fenótipo clínico de GPA / PAM, ou vasculite associada a ANCA com limitação renal, ou ambos.

A terapia de indução da remissão incluiu prednisona IV, administrada conforme critèrio do investigador, precedida em alguns pacientes por pulsos de metilprednisolona e pulso de ciclofosfamida atè a remissão ter sido atingida após 4 a 6 meses. Nesse momento e, no máximo 1 mês após o öltimo pulso de ciclofosfamida, os pacientes foram randomizados aleatoriamente para receber rituximabe (MabThera®) (duas infusões IV de 500 mg com intervalo de duas semanas [no Dia 1 e no Dia 15], seguidas de 500 mg IV a cada 6 meses por 18 meses) ou azatioprina (administrada por via oral na dose de 2 mg/kg/dia por 12 meses, posteriormente na dose de 1,5 mg/kg/dia por 6 meses e, finalmente, na dose de 1 16 mg/kg/dia por 4 meses [descontinuação do tratamento após esses 22 meses]). O tratamento com prednisona foi reduzido e, em seguida, mantido em dose baixa (aproximadamente 5 mg por dia) por pelo menos 18 meses após a randomização.

A diminuição da dose de prednisona e a decisão de interromper o tratamento com prednisona após o 18º mês foram realizadas a critèrio do investigador.

Todos os pacientes foram acompanhados atè o 28º mês (10 ou 6 meses, respectivamente, após a öltima infusão de rituximabe (MabThera®) ou dose de azatioprina). A profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jirovecii foi necessária para todos os pacientes com contagens de linfócitos T CD4+ inferiores a 250 por milímetro cöbico.

O desfecho primário foi a taxa de recidiva importante no 28º mês.

Resultados No 28º mês, recidiva importante (definida pelo reaparecimento de sinais clínicos e / ou laboratoriais da atividade de vasculite ([BVAS]> 0) que poderia levar â falência ou dano do órgão ou poderia ser fatal) ocorreu em 3 pacientes (5%) no grupo de rituximabe (MabThera®) e 17 pacientes (29%) no grupo de azatioprina (p = 0,0007). Recidivas menores (sem risco â vida e sem envolvimento de grandes órgãos) ocorreram em sete pacientes no grupo de rituximabe (MabThera®) (12%) e oito pacientes no grupo de azatioprina (14%).

As curvas de taxa de incidência cumulativa mostraram que o tempo para a primeira recidiva importante foi maior em pacientes com rituximabe (MabThera®) a partir do segundo mês e foi mantida atè o 28º mês (Figura 3).

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1 1 1 1 1 1 Nömero de pacientes em risco Azatioprina 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 rituximabe 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 Nota: Os pacientes foram censurados no 28º mês, se não tivessem nenhum evento.

0

Avaliações laboratoriais Um total de 6/34 (18%) dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) no estudo clínico de terapia de manutenção desenvolveu anticorpo antidroga (ADA). Não houve impacto negativo aparente da presença de ADA na segurança ou eficácia no estudo clínico de terapia de manutenção.

F. Estudos de comparabilidade entre TRUXIMA® e o medicamento comparador Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, 17 com os princípios da Declaração de Helsinque, com as regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes locais / regionais sobre a realização de estudos clínicos Estudos Pivotais Estudo CT-P10 1.1:

Estudo CT-P10 1.1 foi um estudo duplo-cego de fase 1, randomizado, controlado, multicêntrico, de 2 braços, de grupos paralelos para demonstrar a equivalência de TRUXIMA® a MabThera® em relação ao perfil farmacocinético em pacientes com artrite reumatóide.

Tabela 14. Análise de Desfechos Terciários de PK (AUC0-último e Cmáx) de TRUXIMA® e MabThera® (ANCOVA) no Estudo CT-P10 1.1: Toda População PK1 Índice (%) das Mèdia IC de 90% do Mèdias Parãmetro Tratamento n Geomètrica Índice (%) Geomètricas TRUXIMA® 1000 mg 100 7812 AUC0-öltimo 96,3 88,0 – 105,3 (dia•µg/mL) MabThera® 1000 mg 50 8113 TRUXIMA® 1000 mg 100 467 Cmáx (µg/mL) 95,2 89,3 – 101,6 MabThera® 1000 mg 50 492 1 Toda população PK é definida como todos os pacientes que foram administrados com uma dose total de 2.000 mg de rituximabe.

Estudo CT-P10 3.2:

Estudo CT-P10 3.2 foi um estudo de fase 3, randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos para demonstrar a similaridade de PK (Parte 1) e eficácia (Parte 2) entre TRUXIMA® e produtos de Referência (Rituxan® e MabThera®) em pacientes com AR.

Tabela 15. Análise de AUC0-último, AUC0-inf e Cmáx de TRUXIMA®, MabThera® e Rituxan® (ANCOVA) no Estudo CT-P10 3.2: População PK – Todos os dados (Parte 1, Até a Semana 24) Índice (%) das Mèdia Mèdias IC de 90% do Índice Parãmetro Comparação Tratamento n Geomètrica Geomètricas (%)

QM QM

Teste 62 163216 TRUXIMA® (Test) vs.

94,1 84,6 - 104,6 MabThera® (Referência) Referência 59 173485 Teste 62 163216 AUC0-öltimo TRUXIMA® (Teste) vs.

101,8 91,8 - 113,0 (h•µg/mL) Rituxan® (Referência) Referência 63 160266 Teste 59 173485 MabThera® (Teste) vs.

108,3 97,3 - 120,4 Rituxan® (Referência) Referência 63 160266 Teste 59 163055 TRUXIMA® (Teste) vs.

89,9 81,4 - 99,3 MabThera® (Referência) Referência 56 181353 Teste 59 163055 AUC0-inf TRUXIMA® (Teste) vs.

98,9 89,8 - 109,0 (h•µg/mL) Rituxan® (Referência) Referência 62 164855 Teste 56 181353 MabThera® (Teste) vs.

110,0 99,6 - 121,5 Rituxan® (Referência) Referência 62 164855 Teste 62 378 TRUXIMA® (Teste) vs.

89,0 82,4 - 96,1 MabThera® (Referência) Referência 59 425 Teste 62 378 TRUXIMA® (Teste) vs.

Cmáx (µg/mL) 101, 4 94,0 - 109,4 Rituxan® (Referência) Referência 63 373 Teste 59 425 MabThera® (Teste) vs.

113,9 105,5 - 123,1 Rituxan® (Referência) Referência 63 373 Tabela 16. Análise Primária de DAS 28 (ANCOVA) na Semana 24 no Estudo CT-P10 3.2: Toda a População Randomizada e População de Eficácia (Parte 2) Visita/ Grupo de Mèdia Ajustada Estimativa de Diferença 95% IC para Diferençã n Tratamento (Erro Padrão) de Tratamento de Tratamento População de Eficácia DAS 28 (CRP) 18 Visita/ Grupo de Tratamento TRUXIMA® MabThera® + Rituxan® DAS 28 (ESR) TRUXIMA® MabThera® + Rituxan® 139 196 Mèdia Ajustada (Erro Padrão) -2,14 (0,177) -2,09 (0,176) 139 193 -2,41 (0,182) -2,35 (0,182) n Estimativa de Diferença 95% IC para Diferençã de Tratamento de Tratamento -0,05 (-0,29, 0,20) -0,06 (-0,31, 0,19) Estudo CT-P10 3.3:

Estudo CT-P10 3.3 foi um estudo randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos, de fase 1/3 para demonstrar a similaridade de PK (Parte 1) e não inferioridade da eficácia (Parte 2) entre TRUXIMA® e Rituxan® (nome comercial de MabThera® nos EUA), cada um administrado em combinação com CVP (a cada três semanas, por oito ciclos) seguido de monoterapia com rituximabe (a cada dois meses, por doze ciclos) em pacientes com linfoma folicular avançado (LFA).

Tabela 17. Análise de Desfechos Primários de PK (AUCtau e Cmax,ss) de TRUXIMA® e Rituxan® no Ciclo 4 Central (9-12 semanas) (ANCOVA) no Estudo CT-P10 3.3 (Parte 1): População PK Índice (%) de Mèdia Geomètrica IC 90% do Mèdias Parãmetro Tratamento

N QM

Índice (%) Geomètricas

QM

TRUXIMA® 375 mg/m2 55 30651 AUCtau 95,3 81,0 - 112,1 (h•µg/mL) Rituxan® 375 mg/m2 58 32160 TRUXIMA® 375 mg/m2 55 226 Cmáx,ss (µg/mL) 101,4 93,5 - 109,9 Rituxan® 375 mg/m2 58 223 Tabela 18. Proporção de Pacientes Alcançando a Taxa de Resposta Global no Estudo CT-P10 3.3 (Parte 2):

População PP (per protocol) Parâmetro TRUXIMA® Rituxan® Differença TRG (RC + RCu + RP) 64/66 (97,0) 63/68 (92,6) 4,3%

RC

20/66 (30,3) 15/68 (22,1) RCu 6/66 (9,1) 8/68 (11,8)

RP

38/66 (57,6) 40/68 (58,8) Estudo CT-P10 3.4:

Estudo CT-P10 3.4 foi um estudo randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos, de fase 3 para demonstrar a equivalência da eficácia entre TRUXIMA® e Rituxan® (nome comercial de MabThera® nos EUA), cada um administrado em dose de 375 mg/m2 (uma vez por semana, por quatro semanas no perío seguindo de cada dois meses por doze ciclos no período de manutenção do de indução para pacientes com linfoma folicular de baixa carga tumoral (LFBCT).

Tabela 19. Proporção de Pacientes Alcançando a Taxa de Resposta Global até 7 meses (Antes do Ciclo 3 de Manutenção) no Estudo CT-P10 3.4 Parãmetro TRUXIMA® Rituxan® Differença TRG (RC + RCu + RP) 83,1% 81,3% 1,8%

RC

27,7% 33,6% RCu 4,6% 1,6%

RP

50,8% 46,1% Referências bibliográficas 1) Weaver R., Shen CD., Grillo-Lopez AJ.

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34) Clinical Estudo Report – Rituximab- First Annual Update, Protocol ML17102. Research Report No.1041350.

35) Clinical Estudo Report Addendum – Protocol WA17042/IDEC102-20: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of rituximab in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to anti-TNF therapies:

radiographic findings at 2 years. August 2008. (CDS Vs 12.0).

36) Clinical Estudo Report – CSR ITN021AI - Rituximab Therapy for the Induction of Remission and Tolerance in ANCAAssociated Vasculitis. September 2010. (CDS Vs 15.0) 37) Integrated Summary of Efficacy - Rituximab in AAV. September 2010. (CDS Vs 15.0) 38) Update Clinical Estudo Report – Protocol MO18264 – A Multicenter, Phase III, Open-Label, Randomized Estudo in Patients with Advanced Follicular Lymphoma Evaluating the Benefit of Maintenance Therapy with Rituximab after Induction of Response with Chemotherapy plus Rituximab in Comparison with No Maintenance Therapy – Report N0 1057423 – October 2013 (CDS Vs 25.0).

39) Clinical Estudo Report – Protocol ML25641 – A Multicenter, Open-Label, Single Arm Estudo to Evaluate the Safety of Administering Rituximab At a More Rapid Infusion Rate in Patients With Rheumatoid Arthritis – September 2013 (CDS Vs 25.0).

40) CTD 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy (Research Report 1033086, dated April 2009.) (CDS Vs 12.0).

41) CTD 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy (TRUXIMA®, M2) 42) Clinical Estudo Report – Protocol CT-P10 1.1 – Phase 1, Randomized, Controlled, Multicenter, 2-Arm, ParallelGroup, Double-Blind Estudo to Demonstrate the Equivalence of CT-P10 to MabThera With Respect to the Pharmacokinetic Profile in Patients With Rheumatoid Arthritis – August 2015 21 43) Final Clinical Estudo Report Addendum – Protocol CT-P10 3.2: A Randomized, Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Phase 3 Estudo to Compare the Pharmacokinetics, Efficacy and Safety between CT-P10, Rituxan and MabThera in Patients with Rheumatoid Arthritis – November 2017 44) Clinical Estudo Report – Protocol CT-P10 3.3 Core Estudo Period: A Phase 1/3, Randomised, Parallel-Group, Active-Controlled, Double-Blind Estudo to Demonstrate Equivalence of Pharmacokinetics and Noninferiority of Efficacy for CT-P10 in Comparison With Rituxan, Each Administered in Combination With Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone (CVP) in Patients With Advanced Follicular Lymphoma – November 2016 45) Clinical Estudo Report-Protocol CT-P10 3.4 Phase 3, randomized (1:1), active-controlled, multicenter, parallelgroup, double-blind study to compare Efficacy and Safety between CT-P10 and Rituxan in patients with Low Tumour Burden Follicular Lymphoma – April 2018 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinãmica O rituximabe è um anticorpo monoclonal quimèrico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos prè-B atè os linfócitos B maduros, mas não em cèlulas progenitoras, cèlulas pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as cèlulas B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não è introduzido na cèlula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.

O rituximabe liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da cèlula B.

Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que rituximabe (MabThera®) sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos.

O nömero de cèlulas B perifèricas diminui atè níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de rituximabe (MabThera®). Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de cèlulas B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes (vide item “Reações adversas – Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia”).

Em pacientes com AR, a duração da depleção de cèlulas B perifèricas foi variável. A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repopulação de cèlulas B. Uma proporção pequena de pacientes teve depleção de cèlulas B perifèricas prolongada, com duração de dois anos ou mais, após a sua öltima dose de rituximabe (MabThera®).

Em pacientes com GPA e PAM, as cèlulas sanguíneas perifèricas B CD19 foram depletadas para menos que 10 cèlulas/µL após as duas primeiras infusões de rituximabe e se mantiveram nesse nível na maioria dos pacientes atè o sexto mês.

De 67 pacientes avaliados quanto â presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto â presença de anticorpos antiquimèricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.

Farmacocinètica Linfoma não Hodgkin (LNH) Baseadas em uma análise farmacocinètica populacional, que incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusões önicas ou möltiplas de rituximabe (MabThera®) como önico agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavelmente com a participação das cèlulas B ou carga tumoral e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida estimada de eliminação terminal mediana de rituximabe foi de 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O nömero basal de cèlulas CD19 positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuíram para a variabilidade em CL2 de rituximabe em 161 pacientes que receberam 375 mg/m2 em infusão IV, em quatro doses semanais. Os pacientes com nömero mais elevado de cèlulas CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente de variabilidade interindividual para CL2, após correção para o nömero de cèlulas CD19 positivas e o tamanho da lesão tumoral. O V1 variou de acordo com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela a 22 variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m2) e pela terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena.

Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho da OMS não tiveram efeito na farmacocinètica de rituximabe. Essa análise sugere que o ajuste da dose de rituximabe de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade da farmacocinètica.

O rituximabe (MabThera®), na dose de 375 mg/m2, foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, atè o total de quatro doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a rituximabe. A Cmáx mèdia após a quarta infusão foi 486 µg/mL (de 77,5 a 996,6 µg/mL). As concentrações de pico e vale de rituximabe foram inversamente proporcionais ao nömero basal de cèlulas B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A mèdia dos níveis sèricos no estado de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores. Os níveis sèricos foram mais altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados com aqueles subtipos A.

O rituximabe (MabThera®) foi detectável no soro de pacientes, de três a seis meses após a conclusão do öltimo tratamento.

O rituximabe (MabThera®), na dose de 375 mg/m2, foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, atè o total de oito doses, a 37 pacientes com LNH. A mèdia de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 µg/mL (de 16 - 582 µg/mL) em mèdia depois da primeira infusão atè 550 µg/mL (de 171 - 1.177 µg/mL) após a oitava.

O perfil farmacocinètico de rituximabe (MabThera®), quando administrado em seis infusões de 375 mg/m2 associado a seis ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar âquele observado com rituximabe (MabThera®) em monoterapia.

Leucemia linfoide crônica (LLC) O rituximabe (MabThera®) foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m2, do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m2, em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC.

O Cmáx (n = 15) foi de 408 µg/mL (variação, 97 - 764 µg/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m2.

Artrite reumatoide (AR) Após duas infusões IV de rituximabe (MabThera®), de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal mèdia foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica mèdia foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição mèdio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinètica populacional revelou valores mèdios similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente.

Superfície corpórea e gênero foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parãmetros farmacocinèticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinèticas relacionadas ao gênero não foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não è necessário.

A farmacocinètica de rituximabe (MabThera®) foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro estudos. Em todos os estudos, a farmacocinètica foi proporcional â dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado. Cmáx mèdia de rituximabe (MabThera®) sèrico depois da primeira infusão variou de 157 a 171 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a mèdia de Cmáx variou de 183 a 198 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia-vida de eliminação terminal mèdia variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A mèdia de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em comparação com a primeira infusão para as duas doses.

A farmacocinètica de rituximabe (MabThera®) foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo curso de retratamento. Cmáx mèdia após primeira infusão: 170 a 175 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 317 a 370 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Cmáx após segunda infusão: 207 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Meia-vida de eliminação terminal mèdia após a segunda infusão do segundo curso de tratamento: 19 dias, para 2 x 500 mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parãmetros PK para rituximabe foram comparáveis nas duas sèries de tratamento.

Os parãmetros farmacocinèticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com duas semanas de intervalo), foram similares, com mèdia de concentração plasmática máxima de 369 µg/mL e meiavida terminal mèdia de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Com base na análise dos dados de farmacocinètica populacional de 97 pacientes com GPA e PAM, que receberam 375 mg/m2 de rituximabe (MabThera®), uma vez por semana, em quatro doses, a mediana da meia-vida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (variação de 9 a 49 dias). A mèdia de depuração e do volume de distribuição de rituximabe 23 (MabThera®) foi 0,313 L/dia (variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. Os parãmetros farmacocinèticos de rituximabe em pacientes com GPA e PAM parecem similares aos observados nos pacientes com AR (vide seção anterior).

Farmacocinètica em populações especiais Não há dados farmacocinèticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

4. CONTRAINDICAÇÄES TRUXIMA® è contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe ou a proteínas murinas ou a qualquer um dos seus excipientes.

Contraindicações da utilização em linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Infecções ativas e graves (vide item “Advertências e precauções”).

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Contraindicações da utilização em artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica.

Infecções ativas e graves (vide item “Advertências e precauções”).

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Insuficiência cardíaca grave (Classe IV da New York Heart Association) ou cardiopatia não controlada grave (vide item “Advertências e precauções” com relação a outras cardiopatias).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÄES

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o nömero de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário mèdico do paciente.

Excipientes:

TRUXIMA® 100 mg / 10 mL contèm 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio em cada frasco de 10 mL.

TRUXIMA® 500 mg / 50 mL contèm 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sódio em cada frasco de 50 mL.

Isto deverá ser levado em consideração para pacientes em dieta de controle de sódio.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva Todos os pacientes tratados com rituximabe para artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica deverão ser informados pelo mèdico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de rituximabe. Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas atè que a LEMP tenha sido descartada. O mèdico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dövidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O mèdico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes tambèm deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de rituximabe deverá ser descontinuada permanentemente.

24 Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com rituximabe pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Reações relacionadas â infusão O rituximabe foi associado a reações relacionadas â infusão, que podem estar relacionadas â liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, è descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente â via de administração de rituximabe e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas â infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de rituximabe, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de rituximabe. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, alèm de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (vide item “Reações Adversas”).

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, alèm de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente atè que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um nömero alto (≥ 25 x 109/L) de cèlulas malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão.

Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109/L.

Foram observadas reações adversas relacionadas â infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com rituximabe (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes), vide item “Reações Adversas”. Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de rituximabe e a administração de um antipirètico, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p.

ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alèrgica durante a administração de rituximabe. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar âs manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas â liberação de citocinas.

25 Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de rituximabe, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de rituximabe.

Distörbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas Embora rituximabe em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109/L e/ou de plaquetas < 75 x 109/L, uma vez que a experiência clínica nessa população è limitada. O rituximabe foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com rituximabe.

Infecções Podem ocorrer infecções sèrias, inclusive fatais, durante a terapia com rituximabe (vide item “Reações Adversas”). O rituximabe deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “Contraindicações”).

Mèdicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sèrias (vide item ‘Reações Adversas”).

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam rituximabe, inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes tambèm foi exposta a quimioterapia citotóxica. Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária indicam que o tratamento com rituximabe pode tambèm agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de rituximabe em LNH e LLC (vide item “Reações Adversas”). A maior parte dos pacientes havia recebido rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de cèlulas-tronco hematopoièticas.

Imunizações A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com rituximabe não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com rituximabe podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam rituximabe em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta â vacinação com memória do antígeno de tètano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo). Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando-se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos.

Os níveis mèdios prè-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubèola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com rituximabe.

26 Reações cutãneas Foram relatadas reações cutãneas graves, como necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais (vide item “Reações Adversas”). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato Não se recomenda a utilização de rituximabe em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável.

Reações relacionadas â infusão O rituximabe foi associado a reações relacionadas â infusão (RRIs), que podem estar relacionadas â liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos.

Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização.

A maior parte dos eventos relacionados â infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alèrgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutãnea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes (vide item “Reações Adversas”). As reações relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de rituximabe e a administração de um antipirètico, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário. Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente rituximabe. Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alèrgica durante a administração de rituximabe.

Não há dados sobre a segurança de rituximabe em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com rituximabe, foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações â infusão antes do tratamento com rituximabe e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com rituximabe, deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de rituximabe.

As RRIs em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram consistentes com aquelas observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”).

Distörbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente (vide Reações relacionadas â infusão acima).

Infecções Com base no mecanismo de ação de rituximabe e no fato das cèlulas B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com rituximabe. Podem ocorrer infecções sèrias, inclusive fatais, durante a terapia com rituximabe (vide item “Reações Adversas”). O rituximabe não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “Contraindicações”) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os mèdicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições 27 subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sèrias, p. ex., hipogamaglobulinemia (vide item “Reações Adversas”). Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com rituximabe.

Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com rituximabe deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com rituximabe, os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de rituximabe para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo löpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Infecções por hepatite B Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo rituximabe.

Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de rituximabe e, depois, regularmente atè 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção (vide item “Reações Adversas”).

Reações cutãneas Foram relatadas reações cutãneas graves, como necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens Johnson, algumas com resultados fatais (vide item “Reações Adversas”). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Imunizações Os mèdicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e seguir as diretrizes atuais de imunização antes da terapia com rituximabe. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de rituximabe.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com rituximabe não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com rituximabe ou se houver depleção de cèlulas B perifèricas.

Os pacientes tratados com rituximabe podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados com rituximabe e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes â memória do antígeno de tètano (39% versus 42%), taxas reduzidas â vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após rituximabe, em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com rituximabe, elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de rituximabe.

Na experiência total do tratamento com repetições de rituximabe ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubèola, catapora e tètano foram em geral semelhantes âs proporções basais.

Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença (DMARDs) em artrite reumatoide Não se recomenda a utilização concomitante de rituximabe e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide.

28 Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de rituximabe (vide “Interações Medicamentosas”). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com rituximabe. No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com rituximabe.

Malignidades Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. Com base na experiência limitada com rituximabe em pacientes com artrite reumatoide (vide item “Reações Adversas”), os dados atuais não parecem indicar um aumento no risco de malignidades. No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado no momento.

Fertilidade, gravidez e lactação Contracepção em homens e mulheres Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de cèlulas B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar mètodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com rituximabe e por 12 meses após seu fim.

Gravidez Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação mèdica ou do cirurgião-dentista.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de cèlulas B em recèm-nascidos humanos após a exposição materna a rituximabe não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de cèlulas B e linfocitopenia em alguns recèm-nascidos filhos de mães expostas a rituximabe durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, rituximabe não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação Não se sabe se rituximabe è excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna è excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com rituximabe e por 12 meses após o tèrmino do tratamento.

Fertilidade Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos Os dados sugerem que a disponibilidade de rituximabe não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de rituximabe.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de rituximabe em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Embora rituximabe não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de cèlulas B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de rituximabe na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porèm, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas atè o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Atè o momento, não há informações de que rituximabe possa causar doping.

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6. INTERAÇÄES MEDICAMENTOSAS

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com rituximabe são limitados atè o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinètica de fludarabina ou ciclofosfamida. Alèm disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinètica do rituximabe.

Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinètica de rituximabe em pacientes com AR.

O rituximabe não interage com alimentos.

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpo antidroga (ADA) poderão desenvolver reações alèrgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com rituximabe receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após rituximabe. Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com rituximabe (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

TRUXIMA® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Manter os frascos dentro do cartucho para proteger da luz.

Após preparo, manter o medicamento entre 2 e 8 ºC por no máximo 24 horas.

Do ponto de vista microbiológico, a solução pronta para infusão deve ser usada imediatamente. Caso não seja usada imediatamente, o prazo de armazenamento e as condições prè-utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas entre 2 e 8 ºC.

Prazo de validade TRUXIMA® 100 mg possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

TRUXIMA® 500 mg possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Nömero de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRUXIMA® è um líquido límpido e incolor fornecido em frascos estèreis, sem conservantes, de dose önica, não pirogênicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo domèstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

TRUXIMA® deve ser administrado por infusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de um mèdico experiente. Não administrar por via subcutãnea ou como injeção intravenosa ou em bolus (vide item “Instruções para manuseio”).

Instruções gerais È importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutãnea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

30 Prè-medicação e medicamentos profiláticos Prè-medicação, consistindo de analgèsico / antipirètico (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de TRUXIMA®.

Em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, prè-medicação com glicocorticoide tambèm deve ser administrada, especialmente se TRUXIMA® não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide (vide item “Advertências e Precauções”).

Profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos, iniciando 48 horas antes do início da terapia, è recomendada a pacientes com LLC para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos è > 25 x109/L, è recomendado administrar prednisona / prednisolona 100 mg IV dentro de 30 minutos antes de cada infusão de TRUXIMA®, para diminuir a velocidade e a gravidade das reações agudas de infusão e / ou síndrome de liberação de citocinas.

Em pacientes com artrite reumatoide ou granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) em remissão da doença, a prè-medicação com 100 mg de metilprednisolona IV deve ser administrada 30 minutos antes das infusões de TRUXIMA® para diminuir a incidência e a gravidade das reações relacionadas â infusão (RRIs).

Em pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) recomenda-se metilprednisolona administrada por via intravenosa durante 1 a 3 dias a uma dose de 1.000 mg por dia antes da primeira infusão de TRUXIMA® (a öltima dose de metilprednisolona pode ser administrada no mesmo dia da primeira infusão de TRUXIMA®). Isto deve ser seguido pela administração oral de prednisona 1 mg/kg/dia (não exceder 80 mg/dia e retirada o mais rapidamente possível por necessidade clínica) durante e após 4 semanas do curso de indução do tratamento com TRUXIMA®.

Recomenda-se profilaxia para pneumonia por Pneumocistis jiroveci a pacientes com GPA e PAM, durante e após o tratamento com TRUXIMA®, conforme apropriado.

Ajuste de dosagem durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose de TRUXIMA®. Quando TRUXIMA® è administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Velocidade de infusão Primeira infusão:

A velocidade inicial recomendada para a primeira infusão è de 50 mg/h. Posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, atè o máximo de 400 mg/h.

Infusões subsequentes:

As infusões subsequentes de TRUXIMA® poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, atè o máximo de 400 mg/h.

Instruções para manuseio Retirar a quantidade necessária de TRUXIMA® sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de TRUXIMA® de 1 - 4 mg/mL em bolsa de infusão com solução estèril, não pirogênica de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta a bolsa delicadamente, para evitar a formação de espuma.

Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto â existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração.

A solução de TRUXIMA® pronta para infusão è física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2 e 8 ºC, e, subsequentemente, por atè 12 horas em temperatura ambiente.

Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre TRUXIMA® e as bolsas ou equipos de cloreto de polivinila ou polietileno utilizados para infusão.

Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo 31 Tratamento inicial - Monoterapia A dosagem recomendada de TRUXIMA® usado como monoterapia para pacientes adultos è de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa (vide item “Velocidade de infusão”), uma vez por semana, por quatro semanas.

- Terapia combinada A dosagem recomendada de TRUXIMA®, quando associado â quimioterapia è de 375 mg/m2 de superfície corpórea por ciclo para um total de:

- oito ciclos de R-IV com CVP (21 dias/ciclo);

- oito ciclos de R-IV com MCP (28 dias/ciclo);

- oito ciclos de R-IV com CHOP (21 dias/ciclo); seis ciclos se a remissão completa for alcançada após quatro ciclos;

- seis ciclos de R-IV com CHVP - interferona (21 dias/ciclo).

TRUXIMA® deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

Retratamento após recidiva Pacientes que tenham respondido inicialmente a TRUXIMA® poderão ser tratados novamente com TRUXIMA® na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “Resultados de eficácia, Retratamento, semanal, por quatro doses”).

Tratamento de manutenção Após resposta â terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber terapia de manutenção com TRUXIMA®, na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada dois meses atè a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 infusões no total).

Após resposta â terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com TRUXIMA®, na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada três meses, atè a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 infusões no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes cèlulas B Em pacientes com Linfoma não Hodgkin difuso de grandes cèlulas B, TRUXIMA® deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de TRUXIMA® è de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, por oito ciclos.

O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado no dia 1 antes da administração de TRUXIMA®, e os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de TRUXIMA® (Vide item “Velocidade de infusão”).

Leucemia linfoide crônica A dosagem recomendada de TRUXIMA® em combinação com quimioterapia a pacientes com LLC recaída / refratária e previamente não tratados è 375 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia do primeiro ciclo do tratamento, seguida por 500 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia de cada ciclo subsequente por seis ciclos ao total (vide item “Resultados de eficácia”). A quimioterapia deve ser dada após infusão de TRUXIMA® (vide item “Velocidade de infusão”).

Artrite reumatoide Um curso de tratamento com TRUXIMA® consiste de duas infusões IV de 1.000 mg cada, com 14 dias de intervalo (Dia 1 e Dia 15) (vide item “Velocidade de infusão”).

Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento, com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de rituximabe nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro curso. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de novo tratamento com menor frequência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis âs observadas após o primeiro 32 tratamento com TRUXIMA® (vide item “Reações adversas – Experiência originada dos estudos clínicos de artrite reumatoide”).

- Alternativa de infusões subsequentes de 120 minutos com a concentração de 4 mg/mL em um volume de 250 mL Se o paciente não apresentou uma reação adversa grave relacionada â infusão, na infusão prèvia administrada no esquema original, a infusão de 120 minutos pode ser realizada nas infusões subsequentes. A infusão se inicia a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e então è aumentada para 600 mg/h pelos próximos 90 minutos. Se a infusão de 120 minutos for bem tolerada, a alternativa de infusão de 120 minutos pode ser usada nas infusões e cursos subsequentes.

Pacientes que apresentam doença cardiovascular clinicamente significante, incluindo arritmias ou reações graves relacionadas â infusão prèvias a qualquer terapia biológica anterior ou a rituximabe, não deve receber a infusão de 120 minutos.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão A dose recomendada de TRUXIMA® para indução da remissão de GPA e PAM è de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “Velocidade de infusão”).

Terapia de manutenção Após a indução da remissão com TRUXIMA®, a terapia de manutenção deve ser iniciada no mínimo 16 semanas após a öltima infusão de TRUXIMA®.

Após a indução da remissão com outros imunossupressores padrão de tratamento, a terapia de manutenção com TRUXIMA® deve ser iniciada durante o período de 4 semanas que se segue após a remissão da doença.

TRUXIMA® deve ser administrado como duas infusões IV de 500 mg com intervalo de duas semanas, seguidas de uma infusão IV de 500 mg a cada 6 meses. Os pacientes devem receber TRUXIMA® durante pelo menos 24 meses após alcançar a remissão (ausência de sinais e sintomas clínicos). Para pacientes que apresentam maior risco de recidiva, os mèdicos devem considerar uma duração mais longa da terapia de manutenção com TRUXIMA®, por atè 5 anos.

Instruções de doses especiais Uso pediátrico A segurança e a eficácia de rituximabe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico Não è necessário ajuste de dose para pacientes idosos (> 65 anos).

Pacientes obesos (apenas para as indicações de LNH, LLC e GPA/PAM) Pacientes obesos devem ter sua dose de rituximabe calculada com base na sua área de superfície corpórea, e nenhum ajuste de dose de rituximabe adicional è necessário nessa população.

9.

REAÇÄES ADVERSAS

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de rituximabe (MabThera®) em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilãncia pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com rituximabe (MabThera®) em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo rituximabe (MabThera®) foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados â infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e è de menos de 1% após oito doses de rituximabe (MabThera®).

33 Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC.

As reações adversas sèrias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram:

• • • RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral), vide item “Advertências e Precauções”.

Infecções, vide item “Advertências e Precauções”.

Eventos cardiovasculares, vide item “Advertências e Precauções”.

Outras RAMs sèrias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP (vide item “Advertências e Precauções”).

Relação em tabela das reações adversas As frequências de RAMs relatadas com rituximabe (MabThera®) isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 20. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

As RAMs identificadas somente durante a vigilãncia pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”.

Tabela 20. RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilãncia pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com rituximabe (MabThera®) em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Infecções e Infecções infestações bacterianas, infecções virais, + bronquite Sepse, + pneumonia, + infecção febril, + herpes zoster, + infecção do trato respiratório, infecções föngicas, infecções de etiologia desconhecida, + bronquite aguda, + sinusite, hepatite B1 Distörbios do Neutropenia, sangue e do leucopenia, + sistema neutropenia linfático febril, + trombocitope nia Anemia, + pancitopenia, + granulocitop enia Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecção viral LEMP sèria2 Pneumocystis jirovecii Distörbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatia Aumento Neutropenia temporário dos tardia³ níveis sèricos de IgM3 34 Distörbios do Reações sistema relacionadas â imunológico Infusão4, angioedema Hipersensibili dade Distörbios do metabolismo e da nutrição Hiperglicemia, redução do peso, edema perifèrico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia Distörbios psiquiátricos Anafilaxia Síndrome de Trombocitope lise tumoral, nia reversível síndrome de aguda liberação de relacionada â citocinas4, infusão4 doença do soro Depressão, nervosismo Distörbios do sistema nervoso Parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Distörbios oculares Distörbio da lacrimação, conjuntivite Distörbios do ouvido e do labirinto Zumbido, no ouvido Distörbios cardíacos + infarto do +insuficiência Distörbios miocárdio4 e 6, do ventrículo cardíacos graves4 e 6 arritmia, esquerdo, + + fibrilação taquicardia atrial, supraventricul taquicardia, ar, + + distörbio taquicardia cardíaco ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardia Insuficiência cardíaca4 e 6 Distörbios vasculares Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão Vasculite (predominant emente cutãnea), vasculite leucocitoclásti ca Distörbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespas Asma, mo4, doença bronquiolite respiratória, dor obliterante, no peito, distörbio Disgeusia Neuropatia perifèrica, paralisia dos nervos da face5 Neuropatia craniana, perda de outros sentidos5 Perda grave da visão5 dor Perda audição5 Doença pulmonar intersticial7 Insuficiência respiratória4 da Infiltração pulmonar 35 dispneia, aumento da tosse, rinite Distörbios gastrintestin ais náusea pulmonar, hipóxia Vômito, Aumento diarreia, dor abdominal abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Perfuração gastrintestinal Distörbios Prurido, cutãneos e do erupção tecido cutãnea, + subcutãneo alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, + distörbio cutãneo Reações cutãneas bolhosas graves, síndrome de StevensJohnson , necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell)7 Distörbios musculoesqu elèticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor Distörbios renais e urinários Insuficiência renal4 Distörbios Febre, gerais e calafrios, condições no astenia, local de cefaleia administraçã o Investigações Níveis reduzidos IgG 7 Dor do tumor, Dor no local da rubor, malestar, aplicação síndrome do frio, +fadiga, + calafrios, + falência möltipla de órgãos4 de Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critèrios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos è relatada.

1 inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária 2 vide tambèm seção infecções abaixo 3 vide tambèm seção reações adversas hematológicas abaixo 4 vide tambèm seção reações relacionadas â infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais 5 sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos atè vários meses após a conclusão da terapia com rituximabe (MabThera®) 36 6 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas â infusão 7 inclui casos fatais Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com rituximabe (MabThera®) em comparação com os braços de controle:

hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distörbio dos sentidos, pirexia.

Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada â infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira â segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutãnea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral.

Ocorreram reações graves relacionadas â infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em atè 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distörbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência möltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados â infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com rituximabe (MabThera®).

Descrição de reações adversas selecionadas Infecções O rituximabe (MabThera®) induz depleção de cèlulas B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes.

Infecções localizadas por cãndida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com rituximabe (MabThera®) nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) atè 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Alèm disso, foram relatadas outras infecções virais sèrias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com rituximabe (MabThera®). A maioria dos pacientes recebeu rituximabe (MabThera®) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de cèlulas-tronco hematopoièticas. São exemplos dessas infecções virais sèrias infecções causadas pelos vírus do herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)) e vírus da hepatite C.

Tambèm foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam rituximabe (MabThera®) em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante/refratária, a incidência de infecções de hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC versus 0% FC. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a rituximabe (MabThera®) com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Reações adversas hematológicas Em estudos clínicos com rituximabe (MabThera®) em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera®) por atè 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante os ciclos de tratamento em estudos com rituximabe (MabThera®) em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% em LLC não tratada anteriormente) e pancitopenia (R-FC 3% versus FC 1% em LLC não tratada anteriormente) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) e quimioterapia não esteve 37 associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada. Estudos em LLC recidivante/refratária e não tratada anteriormente estabeleceram que em atè 25% dos pacientes tratados com R-FC a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de neutrófilos permanecendo abaixo de 1 x 109/L entre os dias 24 e 42 após a öltima dose) ou ocorreu com uma manifestação tardia (definida como contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 109/L após 42 dias desde a öltima dose em pacientes sem neutropenia prèvia prolongada ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com rituximabe (MabThera®) mais FC. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a öltima infusão de rituximabe (MabThera®). No estudo de primeira linha em LLC, pacientes com estágio C de Binet apresentaram mais eventos adversos no braço de R-FC do que no braço de FC (R-FC 83% versus FC 71%). No estudo em LLC recidivante/refratária, foi relatada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos pacientes no grupo de R-FC, em comparação com 9% dos pacientes no grupo de FC.

Em estudos com rituximabe (MabThera®) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis sèricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado â hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares Durante estudos clínicos com rituximabe (MabThera®) em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão.

Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distörbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sèrios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram rituximabe (MabThera®) em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de RCHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de rituximabe (MabThera®) ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais coronarianas. Em LLC, a incidência global de distörbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal.

Distörbios neurológicos Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Em LLC, a incidência global de distörbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (3% R-FC, 3% FC).

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distörbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cèrebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Distörbios gastrintestinais Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando â morte, em pacientes que receberam rituximabe (MabThera®) para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, rituximabe (MabThera®) foi administrado com quimioterapia.

38 Níveis de IgG No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com rituximabe (MabThera®) em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com rituximabe (MabThera®). No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de rituximabe (MabThera®). A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de rituximabe (MabThera®) ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontãneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com rituximabe (MabThera®), em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de cèlulas B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Distörbios cutãneos e do tecido subcutãneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Subpopulações de pacientes – rituximabe (MabThera®) em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos).

Doença volumosa Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos.

Retratamento O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de rituximabe (MabThera®) foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4).

Subpopulações de pacientes – rituximabe (MabThera®) em terapia de combinação Pacientes idosos (≥ 65 anos) A incidência de eventos adversos do sangue e linfáticos de grau 3/4 foi maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais novos (< 65 anos), com LLC não tratada anteriormente ou recidivante/refratária.

Experiência de artrite reumatoide Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de rituximabe (MabThera®) em artrite reumatoide tem como base os dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilãncia pós-comercialização.

O perfil de segurança de rituximabe (MabThera®) em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave è resumido nas seções abaixo. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram acompanhados por períodos que variaram de 6 meses a mais de 5 anos. Aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, com mais de 1.000 recebendo 5 ou mais ciclos. As informações de segurança coletadas durante a experiência pós-comercialização refletem o perfil esperado de reações adversas, conforme observado em estudos clínicos com rituximabe (MabThera®) (vide item “Advertências e Precauções”).

Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de rituximabe (MabThera®) separados por um intervalo de duas semanas, alèm de metotrexato (10 – 25 mg/semana). As infusões de rituximabe (MabThera®) foram administradas após uma infusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona. Os pacientes tambèm receberam tratamento com prednisona oral por 15 dias.

39 Relação em tabela das reações adversas As reações adversas são listadas na Tabela 21. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000). Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade.

As reações adversas mais frequentes consideradas relacionadas â administração de rituximabe (MabThera®) foram RRIs.

A incidência global de RRIs em estudos clínicos foi de 23% com a primeira infusão e diminuiu com infusões subsequentes.

RRIs sèrias foram incomuns (0,5% dos pacientes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial. Alèm das reações adversas observadas em estudos clínicos em AR com rituximabe (MabThera®), foram relatadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) (vide item “Advertências e Precauções”) e reação semelhante â doença do soro durante a experiência pós-comercialização.

Tabela 21. Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilãncia pós-comercialização que ocorreram em pacientes com artrite reumatoide que receberam rituximabe (MabThera®) Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Infecção do trato Bronquite, respiratório sinusite, Infecções e infestações superior, gastroenterite, infecções do trato pè-de-atleta urinário Distörbios do sangue e do sistema linfático LEMP, reativação hepatite B Neutropenia tardia2 Neutropenia1 Distörbios gerais e condições no local de administração de Reação semelhante â doença do soro Angina pectoris, fibrilação atrial, Flutter atrial insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio Distörbios cardíacos Distörbios do sistema imunológico Muito rara Reações relacionadas â infusão (hipertensão, náusea, erupção cutãnea, pirexia, prurido, urticária, irritação na garganta, rubor quente, hipotensão, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema perifèrico, eritema) 3 Reações relacionadas â infusão (edema generalizado, broncoespasmo, sibilo, edema na laringe, edema angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide) 3 40 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Distörbios do metabolismo e da nutrição Distörbios do sistema nervoso Comum Rara Muito rara Hipercolesterole mia Cefaleia Parestesia, enxaqueca, tontura, ciática Distörbios cutãneos e do tecido subcutãneo Alopecia Distörbios psiquiátricos Depressão, ansiedade Distörbios gastrintestinais Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágico, ölcera oral, dor abdominal superior Distörbios musculoesquelèticos Artralgia / dor musculoesquelèti ca, osteoartrite, bursite Investigações Incomum Necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de StevensJohnso n5 Níveis reduzidos Níveis reduzidos de IgM4 de IgG4 1 Categoria de frequência derivada a partir de valores laboratoriais coletados como parte do monitoramento laboratorial de rotina em estudos clínicos 2 Categoria de frequência derivada a partir de dados pós-comercialização 3 Reações que ocorreram durante a infusão ou em atè 24 horas depois. Vide tambèm reações relacionadas â infusão abaixo. Podem ocorrer RRIs em decorrência de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação.

4 Inclui observações coletadas como parte do monitoramento laboratorial de rotina 5 Inclui casos fatais Möltiplos ciclos Möltiplos ciclos de tratamento foram associados a um perfil de RAM semelhante ao observado após a primeira exposição.

A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição a rituximabe (MabThera®) foi mais alta durante os 6 primeiros meses e declinou daí em diante. Isso se deu em grande parte devido âs RRIs (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), a exacerbação de AR e a infecções, todas as quais foram mais frequentes nos 6 primeiros meses de tratamento.

Descrição de reações adversas selecionadas Reações relacionadas â infusão As RAMs mais frequentes após a administração de rituximabe (MabThera®) em estudos clínicos foram RRIs (consulte a Tabela 21). Dentre os 3.189 pacientes tratados com rituximabe (MabThera®), 1.135 (36%) apresentaram pelo menos uma RRI, com 733/3.189 (23%) dos pacientes apresentando uma RRI após a primeira infusão da primeira exposição a rituximabe (MabThera®). A incidência de RRIs declinou com as infusões subsequentes. Em estudos clínicos, menos de 1% (17/3.189) dos pacientes apresentou uma RRI sèria. Não houve RRIs de grau 4 CTC nem mortes decorrentes de RRIs 41 nos estudos clínicos. A proporção de eventos de grau 3 CTC e de RRIs que levaram â descontinuação se reduziu a cada ciclo e foram raros a partir do ciclo 3. A prè-medicação com glicocorticoide intravenoso reduziu significativamente a incidência e gravidade das RRIs (vide itens “Posologia e modo de usar” e “Advertências e Precauções”). Foram relatadas RRIs graves com resultados fatais no contexto pós-comercialização.

Em um estudo desenvolvido para avaliar a segurança de uma infusão mais rápida de rituximabe (MabThera ®) em pacientes com artrite reumatoide, foi permitido a pacientes com AR ativa moderada a grave, que não apresentaram uma RRI sèria durante ou 24 horas após sua primeira infusão estudada, receber uma infusão intravenosa de 2 horas de rituximabe (MabThera®). Pacientes com histórico de uma reação sèria â infusão de uma terapia com agente biológico para AR foram excluídos da inclusão. A incidência, os tipos e a gravidade das RRIs foram consistentes com os observados historicamente. Não foram observadas RRIs sèrias.

Infecções A taxa global de infecção foi de aproximadamente 94 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com rituximabe (MabThera®). As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior e infecções do trato urinário. A incidência de infecções sèrias ou que precisaram de antibióticos IV foi de aproximadamente 4 por 100 pacientes-ano. A taxa de infecções sèrias não apresentou um aumento significante após möltiplos ciclos de rituximabe (MabThera®). Foram relatadas infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante estudos clínicos, com uma incidência semelhante nos braços de rituximabe (MabThera®) em comparação com os braços de controle.

Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com resultados fatais após a utilização de rituximabe (MabThera®) para o tratamento de doenças autoimunes. Estas incluem artrite reumatoide e doenças autoimunes sem indicação na bula, incluindo löpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Em pacientes com linfoma não Hodgkin que receberam rituximabe (MabThera®) em combinação com quimioterapia citotóxica, foram relatados casos de reativação de hepatite B (vide linfoma não Hodgkin). Tambèm foi relatada muito raramente reativação de infecção por hepatite B em pacientes com AR que receberam rituximabe (MabThera®) (vide item “Advertências e Precauções”).

Reações adversas cardiovasculares Foram relatadas reações cardíacas sèrias a uma taxa de 1,3 por 100 pacientes-ano nos pacientes tratados com rituximabe (MabThera®), em comparação com 1,3 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com placebo. As proporções de pacientes que apresentaram reações cardíacas (todas ou sèrias) não aumentaram ao longo de möltiplos ciclos.

Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distörbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cèrebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Neutropenia Foram observados eventos de neutropenia com o tratamento com rituximabe (MabThera®), a maioria dos quais foram temporários e de gravidade leve ou moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de rituximabe (MabThera®) (vide item “Advertências e Precauções”).

Em períodos com controle por placebo de estudos clínicos, 0,94% (13/1.382) dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) e 0,27% (2/731) dos pacientes com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Raramente foram relatados eventos neutropênicos, incluindo neutropenia grave persistente e de manifestação tardia no contexto pós-comercialização, alguns dos quais foram associados a infecções fatais.

Distörbios cutãneos e do tecido subcutãneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Alterações laboratoriais 42 Foi observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com AR tratados com rituximabe (MabThera®). Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sèrias após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixa (vide item “Advertências e Precauções”).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontãneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com rituximabe (MabThera®), em alguns casos grave e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de cèlulas B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Experiência de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica Indução da remissão Noventa e nove pacientes foram tratados para indução da remissão de GPA e PAM em um estudo clínico com rituximabe (MabThera®) (375 mg/m², uma vez por semana por 4 semanas) e glicocorticoides (vide item “Características Farmacológicas”, subitem “Farmacocinètica”).

As RAMs relacionadas na Tabela 22 foram todas eventos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo de rituximabe (MabThera®) e com uma frequência mais elevada do que o grupo comparador.

Tabela 22. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em 6 meses em ≥ 5% dos pacientes que receberam rituximabe (MabThera®) para indução da remissão de GPA e PAM, e com uma frequência maior que o grupo comparador Sistema de Órgãos Evento adverso MabThera® (n = 99) Distörbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia 7% Distörbios gastrintestinais Diarreia 18% Dispepsia 6% Constipação 5% Distörbios gerais e condições no local de administração Edema perifèrico 16% Distörbios do sistema imunológico Síndrome de liberação de citocinas 5% Infecções e infestações Infecção do trato urinário 7% Bronquite 5% Herpes zoster 5% Nasofaringite 5% Investigações Hemoglobina reduzida 6% Distörbios do metabolismo e da nutrição Hipercalemia 5% Distörbios musculoesquelèticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares 18% 43 Artralgia 15% Dor nas costas 10% Fraqueza muscular 5% Dor musculoesquelètica 5% Dor nas extremidades 5% Distörbios do sistema nervoso Tontura 10% Tremores 10% Distörbios psiquiátricos Insônia 14% Distörbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 12% Dispneia 11% Epistaxe 11% Congestão nasal 6% Distörbios cutãneos e do tecido subcutãneo Acne 7% Distörbios vasculares Hipertensão 12% Rubor 5% Terapia de manutenção Em um estudo clínico adicional, um total de 57 pacientes com GPA e PAM ativas graves, em remissão da doença, foi tratado com rituximabe (MabThera®) para a manutenção da remissão (vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinètica”).

Tabela 23. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes que receberam rituximabe (MabThera®) como terapia de manutenção de GPA e PAM e com uma frequência maior que o grupo comparador Sistema de Órgãos Reação adversa ao medicamento1 MabThera® (n = 57) Infecções e infestações Bronquite 14% Rinite 5% Distörbios gerais e condições no local de administração Pirexia 9% Sintoma semelhante â influenza 5% Edema perifèrico 5% Distörbios gastrintestinais Diarreia 7% Distörbios respiratórios, torácicos e do mediastino 44 Dispneia 9% Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos Reações relacionadas â infusão2 12% 1) Os eventos foram considerados RAM somente após uma avaliação minuciosa e nos casos em que a relação causal entre o medicamento e o evento adverso era, pelo menos, razoavelmente possível.

2) Detalhes sobre as reações relacionadas â infusão são fornecidos na seção reações adversas ao medicamento selecionadas O perfil de segurança global foi consistente com o perfil de segurança bem estabelecido para rituximabe (MabThera®) em indicações autoimunes aprovadas, incluindo GPA / PAM. No geral, 4% dos pacientes no braço de rituximabe (MabThera®) apresentaram eventos adversos que levaram â interrupção do tratamento. A maioria dos eventos adversos no braço de rituximabe (MabThera®) foi de intensidade leve ou moderada. Nenhum paciente no braço de rituximabe (MabThera®) teve eventos adversos fatais.

Os eventos mais comumente relatados como RAMs foram reações relacionadas â infusão e infecções. Em um estudo de segurança observacional de longo prazo, 97 pacientes com GPA / PAM receberam tratamento com rituximabe (MabThera®) (mèdia de 8 infusões [intervalo de 1 – 28 infusões]) por atè 4 anos, conforme prática padrão e â critèrio mèdico. O perfil de segurança global foi consistente com o perfil de segurança bem estabelecido de rituximabe (MabThera®) em AR e GPA / PAM e não foram notificadas novas reações adversas ao medicamento.

Descrição das reações ao medicamento selecionadas Reações relacionadas â infusão No estudo clínico de GPA e PAM foram definidas como eventos adversos que ocorreram dentro de 24 horas de uma infusão e que foram considerados relacionados â infusão pelos investigadores na população de segurança. Noventa e nove pacientes foram tratados com rituximabe (MabThera®) e 12% apresentaram pelo menos uma RRI. Todas as RRIs foram de grau 1 ou 2 CTC. As RRIs mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, irritação na garganta e tremores. O rituximabe (MabThera®) foi administrado em combinação com glicocorticoides intravenosos que podem reduzir a incidência e a gravidade desses eventos.

No estudo clínico da terapia de manutenção, 7/57 (12%) pacientes no braço de rituximabe (MabThera®) apresentaram pelo menos uma reação relacionada â infusão. A incidência de sintomas de RRI foi maior durante ou após a primeira infusão (9%) e diminuiu com infusões subsequentes (< 4%). Todos os sintomas de RRI foram leves ou moderados e a maioria deles foi relatada atravès das classes de sistemas de órgãos como distörbios respiratórios, torácicos e do mediastino e distörbios cutãneos e do tecido subcutãneo.

Infecções No estudo clínico de indução da remissão, que incluiu 99 pacientes tratados com rituximabe (MabThera®), a taxa global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 197 - 285) no desfecho primário de 6 meses.

As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A taxa de infecções sèrias foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção sèria relatada com maior frequência no grupo de rituximabe (MabThera®) foi pneumonia, com uma frequência de 4%.

No estudo clínico de terapia de manutenção, 30/57 (53%) dos pacientes no braço de rituximabe (MabThera®) tiveram infecções. A incidência de infecções de todos os graus foi semelhante entre os braços. As infecções foram predominantemente leves a moderadas. As infecções mais comuns no braço de rituximabe (MabThera®) incluíram infecções do trato respiratório superior, gastroenterite, infecções do trato urinário e herpes zóster. A incidência de infecções sèrias foi semelhante em ambos os braços (aproximadamente 12%). A infecção sèria mais frequentemente notificada no grupo de rituximabe (MabThera®) foi bronquite leve ou moderada.

Malignidades No estudo clínico de indução da remissão, a incidência de malignidades em pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) no estudo clínico de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foi de 2,00 por 100 pacientes-ano na data de fechamento comum do estudo (quando o paciente final concluiu o período de acompanhamento).

45 Com base nas proporções padronizadas de incidência, a incidência de malignidades parece ser semelhante â relatada anteriormente em pacientes com vasculite associada a ANCA.

Reações adversas cardiovasculares No estudo clínico de indução da remissão, ocorreram eventos cardíacos a uma taxa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 149 - 470) no desfecho primário de 6 meses. A taxa de eventos cardíacos sèrios foi de 2,1 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 3 - 15). Os eventos relatados com maior frequência foram taquicardia (4%) e fibrilação atrial (3%) (vide item “Advertências e Precauções”).

Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) em condições autoimunes. Os sinais e sintomas incluíram distörbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cèrebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação de hepatite B Foi relatado um pequeno nömero de casos de reativação de hepatite B, alguns com resultados fatais, em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo rituximabe (MabThera®) no contexto póscomercialização.

Hipogamaglobulinemia Foi observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica tratados com rituximabe (MabThera®). A taxa de infecções globais e infecções sèrias não aumentou após o desenvolvimento de baixa de IgA, IgG ou IgM.

No estudo clínico de indução da remissão, em 6 meses, no grupo com rituximabe (MabThera®), 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis normais de imunoglobulina no período basal apresentavam níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo com ciclofosfamida.

No estudo clínico de terapia de manutenção, não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os dois braços de tratamento ou reduções nos níveis totais de imunoglobulina IgG, IgM ou IgA ao longo do estudo.

Neutropenia No estudo clínico de indução da remissão, 24% dos pacientes no grupo de rituximabe (MabThera®) (ciclo önico) e 23% dos pacientes no grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia de grau 3 ou maior CTC. A neutropenia não esteve associada a um aumento observado de infecções sèrias nos pacientes tratados com rituximabe (MabThera®).

No estudo clínico de terapia de manutenção, a incidência de neutropenia de todos os graus foi de 0% em pacientes tratados com rituximabe (MabThera®) versus 5% para pacientes tratados com azatioprina.

Distörbios cutãneos e do tecido subcutãneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidèrmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Atenção: este produto è um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Experiência limitada com doses maiores que as doses intravenosas aprovadas de rituximabe (MabThera®), originada de estudos clínicos em humanos, está disponível. A maior dose testada atè o momento è de 5.000 mg (2.250 mg/m2), testado em um estudo de escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado. Pacientes que tiverem experiência de superdose devem ter a sua infusão interrompida imediatamente e serem cuidadosamente monitorados.

Observar a necessidade de monitoramento regular da contagem de cèlulas do sangue e para risco aumentado de infecções, enquanto os pacientes estiverem com cèlulas B depletadas.

46 Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS - 1.9216.0003 Farm. Resp.: Silvia Akemi Kamizaki CRF-SP no 25.425 Registrado, Importado e Comercializado por:

Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Rua Santo Antônio, 175, Centro, Caieiras-SP, Brasil CNPJ 05.452.889/0001-61 Fabricado por:

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20, Academy-ro 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, Coreia do Sul Embalado por:

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20, Academy-ro 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, Coreia do Sul ou Celltrion pharm, Inc.

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VPS04 47 Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

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1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO

È

INDICADO?

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE

06/06/2020 ESTE

MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Dizeres Legais 2.

RESULTADOS EFICËCIA DE

VP02 VPS02 Solução para diluição para infusão – 100 mg/10mL e 500mg/50mL Solução para diluição para infusão – 100 mg/10mL e 500mg/50mL

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9. REAÇÕES ADVERSAS

DIZERES LEGAIS

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