HERZUMA

CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUICAO DE PRODUTOS FARMACEUTICOS DOS BRASIL LTDA - 05452889000161 BULA DO MÉDICO

HERZUMA® (trastuzumabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 150 mg 1 HERZUMA®

CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUIÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS DO BRASIL LTDA

trastuzumabe Agente antineoplásico

APRESENTAÇÃO

HERZUMA® 150 mg: pó liofilizado para solução injetável.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa.

INFUSÃO VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de HERZUMA® reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.

Excipientes: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Câncer de mama metastático HERZUMA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:

• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial HERZUMA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com HERZUMA® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado HERZUMA® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

HERZUMA® é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre HERZUMA® e o medicamento comparador (Herceptin®).

A) Câncer de mama metastático O trastuzumabe (Herceptin®) como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.

O trastuzumabe (Herceptin®) foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumor com superexpressão HER2.

2 Os pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem trastuzumabe (Herceptin®). Os pacientes poderiam ser tratados com trastuzumabe (Herceptin®) até a progressão da doença.

A monoterapia com trastuzumabe (Herceptin®), utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.

A utilização de trastuzumabe (Herceptin®), em combinação com paclitaxel como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com trastuzumabe (Herceptin®) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.

O trastuzumabe (Herceptin®) também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de trastuzumabe (Herceptin®) com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta global (61% versus 34%,) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).

B) Câncer de mama inicial 1) Tratamento adjuvante No tratamento adjuvante, trastuzumabe (Herceptin®), foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:

• O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumabe (Herceptin®), a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente, uma comparação de tratamento com trastuzumabe (Herceptin®) por dois anos versus um ano foi realizado. Pacientes designados para trastuzumabe (Herceptin®) receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos.

• Os estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin®), intravenoso (IV) com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de trastuzumabe (Herceptin®), após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.

• O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin®) IV com docetaxel após a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.

No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1 - Resultados de eficácia (estudo BO16348): Resultados no mês 12* e mediana de acompanhamento de 8 anos** Herceptin® Observação Herceptin® Observação 1 ano 1 ano Parãmetro N = 1.693 N = 1.693 N = 1.702*** N = 1.697*** Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%) nº de pacientes sem o evento 1.474 (87,1%) 1.566 (92,5%) 1.127 (66,4%) 1.231 (72,3%) Valor de p versus observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus observação 0,54 0,76 Sobrevida livre de recidiva nº de pacientes com o evento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%) nº de pacientes sem o evento 1.485 (87,7%) 1.580 (93,3%) 1.191 (70,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus observação 0,51 0,73 Sobrevida livre de doença a distãncia nº de pacientes com o evento 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%) 3 Parãmetro Herceptin® 1 ano N = 1.693 1.508 (89,1%) 1.594 (94,6%) < 0,0001 0,50 Observação N = 1.693 Observação Herceptin® 1 ano N = 1.702*** N = 1.697*** 1.209 (71,2%) 1.303 (76,6%) < 0,0001 0,76 nº de pacientes sem o evento Valor de p versus observação Razão de risco versus observação Sobrevida global (óbitos) nº de pacientes com o evento 40 (2,4%) 31 (1,8%) 50 (20,6%) 278 (16,3%) nº de pacientes sem o evento 1.653 (97,6%) 1.662 (98,2%) 1.347 (79,4%) 1.424 (83,7%) Valor de p versus observação 0,24 0,0005 Razão de risco versus 0,75 0,76 observação * O endpoint coprimário de sobrevida livre de doença de 1 ano versus observação atingiu o limite estatístico pré-definido.

** Análise final (incluindo o crossover de 52% dos pacientes do braço de observação para o braço com trastuzumabe (Herceptin®).

*** Há uma discrepância no tamanho da amostra global devido a um número pequeno de pacientes que foram randomizados após a data de corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses.

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico pré-determinado no protocolo para a comparação estatística de um ano de trastuzumabe (Herceptin®) versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de SLD durante dois anos de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin®).

A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos e demonstrou que o tratamento com trastuzumabe (Herceptin®) por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95% 0,67 - 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com trastuzumabe (Herceptin®).

A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).

Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31, o câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com cãncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do status hormonal). Trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC.

O paclitaxel foi administrado conforme segue:

- paclitaxel intravenoso: 80 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas;

ou - paclitaxel intravenoso: 175 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Tabela 2 - Resultados de eficácia (análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831) no momento da análise definitiva da sobrevida livre de doença* Hazard ratio AC→P AC→PH Valor de p versus Parãmetro versus AC→P (N = 1.679) (N = 1.672) AC→P (IC 95%) Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 261 (15,5) 133 (8,0) < 0,0001 0,48 (0,39; 0,59) (%) Recidiva distante nº de pacientes com o evento 193 (11,5) 96 (5,7) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60) (%) Óbitos (sobrevida global):

nº de pacientes com o evento 92 (5,5) 62 (3,7) 0,014** 0,67 (0,48; 0,92) (%) 4 A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe (Herceptin®) * Na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço AC→PH.

** O valor de p para SG não cruzou o limite estatístico pré-determinado para comparação de AC→PH versus AC→P.

Fonte: Tabela 15 do relatório do estudo clínico: Joint Analysis of B-31 and N9831, 04 de fevereiro de 2006, Genentech, Inc.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a adição de trastuzumabe (Herceptin®) à quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (trastuzumabe - Herceptin®).

A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR 0,64, IC 95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank< 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).

A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi resumida na Tabela 3 a seguir.

Tabela 3 - Análise final da sobrevida global a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 Valor de p Hazard ratio versus AC→P AC→PH versus AC→P Parãmetro (N = 2.032) (N =2.031) AC→P (I C 95%) Óbitos (sobrevida global) 0,64 nº de pacientes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe (Herceptin®) No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos. O trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado conforme segue:

- docetaxel intravenoso: 100 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente);

ou - docetaxel intravenoso: 75 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente);

que foi seguido por:

- carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.

Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas Tabela 4 e Tabela 5.

Tabela 4 - Resumo da análise de eficácia AC→D versus AC→DH (estudo BCIRG 006) Parãmetro AC→D (N = 1.073) AC→DH (N = 1.074) Valor de p versus AC→D (log-rank) Hazard ratio versus AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 195 134 < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77) Recidiva distante nº de pacientes com o evento 144 95 < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) Sobrevida global (óbitos) nº de pacientes com o evento 80 49 0,0024 0,58 (0,40; 0,83) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; AC→DH = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel + trastuzumabe (Herceptin®); IC = intervalo de confiança 5 Tabela 5 - Resumo da análise de eficácia AC→D versus DCarbH (estudo BCIRG 006) Valor de p Hazard ratio versus versus AC→D DCarbH Parãmetro AC→D AC→D (N = 1.073) (N = 1.075) (IC 95%) (log-rank) Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 195 145 0,0003 0,67 (0,54; 0,83) Recidiva distante nº de pacientes com o evento 144 103 0,0008 0,65 (0,50; 0,84) Óbitos (sobrevida global):

nº de pacientes com o evento 80 56 0,0182 0,66 (0,47; 0,93) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumabe (Herceptin®); IC = intervalo de confiança No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Herceptin®) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Herceptin®) comparados a AC→D.

Para o endpoint secundário, sobrevida global, o tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83); p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando comparado aos pacientes tratados com AC→D [hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182]. Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49 (4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes (5,2%) no braço DCarbH. A duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.

2) Tratamento neoadjuvante-adjuvante No tratamento neoadjuvante-adjuvante, trastuzumabe (Herceptin®) foi avaliado em um estudo Fase III:

• O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com trastuzumabe (Herceptin®), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin®), até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório.

• O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de trastuzumabe (Herceptin®) com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).

Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de trastuzumabe (Herceptin®) foi 3,8 anos.

Tabela 6 - Resumo da análise de eficácia (estudo MO16432) Quimioterapia + Quimioterapia Parâmetro trastuzumabe (Herceptin®) apenas (n=116) (n=115) Sobrevida livre de evento Hazard ratio (IC 95%) nº de pacientes com o evento 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275 46 59 Resposta patológica completa total* 40% 20,7% (IC 95%) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) * Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os linfonodos da mama e da axila.

p=0,0014 6 Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de trastuzumabe (Herceptin®) à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin®) para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin®).

C) Câncer gástrico avançado Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na Tabela 7. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2positivo, sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente, foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer subjacente.

A sobrevida global foi significativamente maior no braço trastuzumabe (Herceptin®) + capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (valor de p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com trastuzumabe (Herceptin®) + capecitabina/5FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95% (0,60-0,91)] para pacientes no braço com trastuzumabe (Herceptin®), comparado ao braço com capecitabina/5-FU Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e trastuzumabe (Herceptin®) + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente.

Em estudo de comparação de mètodo, um alto grau de concordância (> 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.

Tabela 7 – Resumo de eficácia (estudo BO18255)

FP

Parãmetro N = 290 FP+H N = 294 HR (IC 95%) Valor-P Sobrevida global, mediana em meses 11,1 13,8 0,74 (0,60 – 0,91) 0,0046 Sobrevida livre de progressão, mediana em meses 5,5 6,7 0,71 (0,59 – 0,85) 0,0002 Tempo para progressão da doença, mediana em meses 5,6 7,1 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0003 Taxa de resposta global, % 34,5 47,3 1,70a (1,22 – 2,38) 0,0017 6,9 0,54 (0,40 – 0,73) < 0,0001 Duração da resposta, mediana em meses 4,8 FP: fluoropirimidina/cisplatina FP+H: fluoropirimidina/cisplatina + trastuzumabe (Herceptin®) a risco relativo D) Estudos de comparabilidade entre HERZUMA® e o medicamento comparador (Herceptin®) Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, com os princípios da Declaração de Helsinque, com as regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes sobre a realização de estudos clínicos.

Estudo CT-P6 1.5: Foi feito um estudo randomizado, duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose única para comparar a farmacocinética, segurança e imunogenicidade das duas formulações de trastuzumabe (HERZUMA® e Herceptin® licenciado nos EUA) em sujeitos saudáveis. Esse estudo foi um estudo duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose única. No total, 70 sujeitos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 18 e 55 anos, inclusive, foram incluídos. Dentre eles, havia 12 sujeitos japoneses em cada grupo. Trinta e cinco sujeitos foram incluídos em cada um dos dois grupos do estudo clínico. Em cada grupo, todos os sujeitos receberam uma dose única de HERZUMA® ou Herceptin® por infusão intravenosa (IV) por 90 minutos (± 5 minutos) no dia 1, seguida de 10 semanas durante as quais a PK (farmacocinética), segurança e imunogenicidade foram medidas. As amostras de sangue para análise PK foram coletadas até o dia 71. As avaliações de segurança incluíram a coleta de eventos adversos (EAs), IRRs, resultados dos 7 testes laboratoriais clínicos, medições dos sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), exames físicos e alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). A possível imunogenicidade do HERZUMA® e do Herceptin® foi avaliada medindo os anticorpos antimedicamentos (Antidrug Antibody, ADA) e anticorpos neutralizantes (Neutralizing Antibody, Nab). Um exame do término do estudo (End of Study, EOS) foi realizado no dia 71. Os ICs de 90% das razões da média geométrica dos LS da AUCinf, AUClast e Cmáx estavam totalmente contidos na margem de bioequivalência predefinida de 80% a 125%, indicando a bioequivalência entre o HERZUMA® e o Herceptin®.

Estudo CT-P6 3.2: Estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo para comparar a eficácia e segurança do HERZUMA® e do Herceptin® como tratamento neoadjuvante e adjuvante em pacientes com câncer de mama em estágio inicial HER2-positivo. Este foi um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo, multicêntrico, internacional e prospectivo.

O objetivo principal desse estudo foi demonstrar a equivalência do HERZUMA® e Herceptin®, ambos administrados em combinação com docetaxel (ciclos 1 a 4) após 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) (ciclos 5 a 8), em termos de eficácia, conforme determinado pela resposta patológica completa (RpC) em pacientes com câncer de mama em estágio inicial operável positivo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2).

Os objetivos secundários desse estudo foram avaliar os parâmetros de eficácia adicionais (taxa de resposta global [TRG], sobrevida livre de doença [SLD], sobrevida livre de progressão (da doença) [SLP], sobrevida global [SG], taxa de conservação da mama e outras RCps) e obter dados farmacocinéticos (Pharmacokinetic, PK), farmacodinâmicos, de segurança e biomarcadores adicionais.

Tabela 8 – As análises estatísticas dos endpoints da eficácia do Estudo CT-P6 3.2 durante o período Neoadjuvante e cirurgia para CPP e conjunto ITT

CPP

Conjunto ITT HERZUMA® (n=248) Herceptin® (n=256) HERZUMA® (n=271) Herceptin® (n=278) 50,39 (44,10 – 56,68) 43,54 (37,55 – 49,67) 47,12 (41,13 – 53,17) Endpoint primário: RpC (ypT0/is, ypN0) Taxa de resposta (%) (IC exato de 95%)1 Estimativa de diferença (IC 95%)2 da taxa de resposta 46,77 (40,43 – 53,19) -0,0362 (-0,1238 – 0,0516) -0,0358 (-0,1198 – 0,0480) RpC de mama e nódulos axilares com ausência de CDIS (ypT0, ypN0) Taxa de resposta (%) (IC exato de 95%)a Estimativa de diferença (IC 95%)b da taxa de resposta 39,92 (33,78 – 46,31) 41,41 (35,31 – 47,71) 37,27 (31,50 – 43,32) -0,0149 (-0,1022 – 0,0731) 38,85 (33,09 – 44,85) -0,0158 (-0,0996 – 0,0685) RpC de mama (ypT0/is) Taxa de resposta (%) (IC exato de 95%)a Estimativa de diferença (IC 95%)b da taxa de resposta 51,61 (45,20 – 57,98) 55,08 (48,76 – 61,28) 49,08 (42,98 – 55,20) -0,0347 (-0,1218 – 0,0534) 52,16 (46,11 – 58,16) -0,0308 (-0,1148 – 0,0536) Taxa de resposta global (Central) TRG (%) 88,31 89,45 86,35 87,05 (IC exato de 95%)a (83,64 – 92,03) (85,03 – 92,93) (81,68 – 90,20) (82,53 – 90,76) Abreviações: IC, Intervalo de confiança; CDIS, Carcinoma ductal in situ; ITT, Intenção de tratamento; TRG, Taxa de resposta global; RpC, Resposta patológica completa; CPP, Conjunto por protocolo.

a IC 95% foi baseado em abordagem binominal exata.

b IC exato de 95% para diferença foi baseado em abordagem incondicional.

Nota: A resposta completa patológica é baseada na contagem de RpC de mama e nódulos axilares, independentemente do CDIS. A taxa de resposta global foi calculada como o número de pacientes com resposta de resposta completa ou 8 resposta parcial dividida pelo número de pacientes no CPP e conjunto ITT.

O endpoint primário (RpC) do grupo de tratamento do HERZUMA® foi similar ao grupo de tratamento do Herceptin®. Para o CPP, a proporção de pacientes que atingiram o RpC no grupo de tratamento com o HERZUMA® foi semelhante â do grupo de tratamento com Herceptin®. (46,77% [40,43 – 53,19, IC exato de 95%] e 50,39% [44,10 – 56,68, IC exato de 95%], respectivamente) no momento da cirurgia. O IC de 95% para a estimativa da diferença de tratamento (-0,1238 - 0,0516) foi inteiramente dentro da margem de equivalência de ± 0,15 que indicou equivalência terapêutica entre os 2 grupos de tratamento. Os endpoints secundários de eficácia, as taxa de resposta global (TRG) durante o período neoadjuvante, a proporção de pacientes que atingiram outros RpC e taxa de conservação da mama foram semelhantes entre os grupos de tratamento HERZUMA® e Herceptin® no conjunto CPP e ITT.

Os resultados secundários de eficácia em termos de análise tempo-a-evento, que incluem SLP, SG e duração do acompanhamento, foram semelhantes entre os grupos de tratamento HERZUMA® e Herceptin®. No CPP, a duração mediana de acompanhamento foi semelhante entre os grupos de tratamento HERZUMA® e Herceptin® (38,9 meses [38,3-39,8, IC de 95%] e 39,7 meses [38,9-40,2, IC de 95%], respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa nos riscos entre os grupos de tratamento (HERZUMA® versus Herceptin®) em termos de SLP e SG. Os resultados para os pacientes no ITT foram semelhantes aos do CPP.

A equivalência terapêutica baseada na margem de equivalência predefinida foi confirmada no conjunto CPP e ITT.

O endpoint primário (RpC) do grupo de tratamento com o HERZUMA® foi semelhante ao do grupo de tratamento com Herceptin®. A eficácia secundária resulta em termos de outros RpCs, taxa de conservação da mama, TRG e análises de tempo para evento, sustentando que a eficácia do HERZUMA® foi semelhante â do Herceptin®.

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Clinical Study Report CT-P6 1.5: A Randomized, Double-blind, Two-arm, Parallel-group, Single-dose Study to Compare the Pharmacokinetics, Safety, and Immunogenicity of Two Formulations of Trastuzumab (CT-P6 and US-licensed Herceptin) in Healthy Subjects. September 2016 10 11 Clinical Study Report CT-P6 3.2: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Parallel-Group, Active-Controlled 9 Study to Compare the Efficacy and Safety of CT-P6 and Herceptin as Neoadjuvant and Adjuvant Treatment in Patients with HER2-Positive Early Breast Cancer. April 2019

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

HERZUMA® foi desenvolvido como um medicamento biológico semelhante a Herceptin ® (trastuzumabe) atravès da tecnologia de ácido desoxirribonucleico recombinante para codificar um anticorpo monoclonal que è 100% idêntico na sequência de aminoácidos â cadeia pesada e cadeia leve da sequência de trastuzumabe. A molècula è uma imunoglobulina G1 monoclonal humanizada produzida em linhagem celular recombinante de ovário de Hamster chinês para obter o anticorpo monoclonal glicosilado. As propriedades físico -químicas e biológicas do HERZUMA® foram avaliadas em detalhe com mètodo analítico ortogonal de öltima geração.

Os resultados das extensas caracterizações físico-químicas, estruturais e biológicas e dos estudos prè-clínicos comparativos indicam um alto grau de similaridade entre HERZUMA® e Herceptin®. Alèm disso, a similaridade tambèm foi demonstrada atravès de testes funcionais in vitro e estudos em animais in vivo.

Os resultados do estudo CT-P6 1.5 indicaram equivalência farmacocinètica entre os produtos (HERZUMA® e Herceptin® licenciado nos EUA).

Farmacodinãmica Mecanismo de ação O trastuzumabe è um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidèrmico humano (HER2).

O anticorpo è um isótopo da IgG1 que contèm regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano.

O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidèrmico. A superexpressão do HER2 è observada em 15% a 20% dos cãnceres de mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cãnceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo BO18255 è 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma consequência da amplificação do gene HER2 è o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas cèlulas tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente ativada.

Os estudos indicam que pacientes com cãncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2.

Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das cèlulas tumorais humanas com superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela cèlula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo trastuzumabe, è exercida preferencialmente nas cèlulas cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação âs cèlulas cancerígenas sem superexpressão do HER2.

Farmacocinètica A farmacocinètica de trastuzumabe (Herceptin®) foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinètica populacional que utilizou um pool de dados de 1.582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin®) IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe (Herceptin ®) ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou â medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o cãncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para cãncer gástrico avançado. Os valores do parãmetro de eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com cãncer de mama e 3,63 L para pacientes com cãncer gástrico avançado.

Os valores das exposições de farmacocinètica populacional previstos (com percentis 5º – 95º) e do parãmetro farmacocinètico em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e Cmín) para cãncer de mama e cãncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada três semanas estão descritos nas a seguir.

Tabela 9 – Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para regimes IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Tipo de tumor

ASC

Regime

N

Cmín (µg/mL) Cmáx (µg/mL) primário (µg.dia/mL) Cãncer de 29,4 178 1.373 8mg/kg + mama inicial / 1.195 (5,8 – 59,5) (117 – 291) (736 – 2.245) 6mg/kg a cada metastático três semanas Cãncer gástrico 274 23,1 132 1.109 10 Regime 4mg/kg + 2mg/kg a cada semana Tipo de tumor primário avançado Cãncer de mama inicial / metastático

N

1.195 Cmín (µg/mL) Cmáx (µg/mL) (6,1 – 50,3) (84,2 – 225)

ASC

(µg.dia/mL) (588 – 1.938) 37,7 (12,3 – 70,9) 88,3 (58 – 144) 1.066 (586 – 1.754) Tabela 10 - Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis 5º – 95º) para regimes de dosagem com Herceptin ® IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Taxa de Tempo para depuração Tipo de total no o estado de Cmín,ss Cmáx,ss ASCss Regime

N

tumor estado de (µg/mL) (µg/mL) (µg.dia/mL) equilíbrio primário equilíbrio (semanas) (L/dia) Cãncer de 179 1.794 47,4 0,173 – 12 (107 – (673 – 8mg/kg + mama inicial 1.195 (5 – 115) 0,283 309) 3.618) 6mg/kg a /metastático cada três Cãncer 131 1.338 32,9 0,189 – semanas gástrico (72,5 – (557 – 274 9 (6,1 – 88,9) 0,337 avançado 251) 2.875) 4mg/kg + Cãncer de 66,1 109 1.765 2mg/kg a mama inicial 1.195 (14,9 – (51,0 – (647 – 12 0,201 – 0,244 cada /metastático 142) 209) 3.578) semana Washout de trastuzumabe O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de trastuzumabe (Herceptin®) usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 μg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.

Bioequivalência foi considerada que o IC 90% das razões geométricas médias dos parâmetros primários de PK para HERZUMA® e Herceptin® ficasse entre 80-125%. O estudo CT-P6 1.5 (Tabela 11 e Figura 1) demonstrou a bioequivalência entre HERZUMA® e Herceptin®.

Tabela 11 - Análise estatística dos parâmetros farmacocinéticos do soro para o trastuzumabe (ANCOVA) (População farmacocinética) Médias Geométricas dos LSa Parâmetro % Razãoa Teste Referência IC 90%a Comparação Farmacocinético (n=35) (n=35) (Teste/Referência) (Unidade) HERZUMA® (Teste) versus Herceptin® (Referência) ASC0-inf (h·µg/mL) 19523,05 19709,36 99,05 93,00 – 105,51 ASC0-último (h·µg/mL) 18183,73 18312,53 99,30 92,85 – 106,20 Cmáx 96,58 90,93 – 102,59 127,95 132,48 (µg/mL) Abreviações: ANCOVA, Análise de covariância; ASCinf, Área sob a curva de concentração sérica versus tempo do tempo 0 ao extrapolado para o infinito; ASCúltima, Área sob a curva de concentração sérica versus tempo do tempo 0 à última concentração quantificável; IC, Intervalo de confiança; Cmáx, Concentração sérica máxima observada; LS, Quadrados mínimos; n, o número de sujeitos incluídos na população farmacocinética.

Nota: Um ANCOVA foi realizado com os parâmetros farmacocinéticos log-transformados naturais como variável dependente, tratamento como efeito fixo e raça como covariável.

a As diferenças entre as médias ajustadas e 90% ICs para as diferenças foram exponenciadas para fornecer estimativas da razão das médias geométricas ajustadas e 90% ICs para as razões.

11 Figura 1 – Apresentação gráfica da concentrações séricas médias (±SD) de trastuzumabe por Tratamento (Escala Linear e Escala Semi logarítmicas) (População PK) SD: desvio padrão; PK: farmacocinética.

Fonte: Estudo CT-P6 1.5 Segurança não clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de trastuzumabe.

Diminuição da fertilidade Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

Toxicidade reprodutiva Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).

12 Lactação Um estudo realizado em macacas Cynomolgus entre os dias 120 e 150 de gestação, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de trastuzumabe IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite após o parto. A exposição de trastuzumabe no útero e apresença de trastuzumabe no soro de macacos recémnascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.

Farmacocinética em populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática.

População geriátrica Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

4. CONTRAINDICAÇÕES HERZUMA® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A terapia com HERZUMA® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Reações relacionadas â infusão (RRI) Sabe-se que reações relacionadas â infusão ocorrem com a administração de trastuzumabe (vide item “Reações adversas”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão das reações de hipersensibilidade.

Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.

Reações graves relacionadas à infusão de trastuzumabe, que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item “Reações adversas”). O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à infusão. A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal.

Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.

Reações pulmonares Eventos adversos pulmonares graves com o uso de trastuzumabe, foram relatados após sua comercialização.

Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.

Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.

Disfunção cardíaca Considerações gerais Pacientes tratados com trastuzumabe apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de 13 moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item “Reações adversas”). Alèm disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada).

Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com trastuzumabe tambèm podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca.

Se possível, o mèdico deve evitar o tratamento com antraciclina por atè 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.

Candidatos para o tratamento com trastuzumabe, especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exame físico, a eletrocardiograma e ecocardiograma ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de trastuzumabe.

Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, trastuzumabe deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de, aproximadamente, três semanas. Se a FEVE não melhorar, ou diminuir ainda mais, ou se desenvolver uma ICC clinicamente significativa, a descontinuação de trastuzumabe deve ser fortemente considerada, a não ser que osbenefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos.

Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a interrupção da terapia, a menos que julgue que os benefícios ao paciente superam os riscos.

A segurança da manutenção ou reintrodução de trastuzumabe em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiência cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com trastuzumabe, deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. Em estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiência cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um betabloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidências de benefícios clínicos com o tratamento com trastuzumabe continuou o tratamento com trastuzumabe sem apresentar nenhum evento clínico cardíaco adicional.

Câncer de mama metastático Trastuzumabe e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático.

Câncer de mama inicial Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses a partir da última administração de trastuzumabe. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de trastuzumabe ou mais, caso seja observada uma diminuição contínua da FEVE.

Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina pectoris com necessidade de medicação, histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca com necessidade de medicação, valvulopatia clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (hipertensão controlada com medicamentos elegíveis como padrão) e efusão pericárdica hemodinamicamente efetiva foram excluídos dos estudos clínicos para câncer de mama em adjuvância com trastuzumabe.

Tratamento adjuvante O trastuzumabe e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento adjuvante.

Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial, aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos, quando trastuzumabe foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina à base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando trastuzumabe foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independentemente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos 14 sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.

Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro grandes estudos em adjuvância incluem idade avançada (> 50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE (< 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com trastuzumabe e uso prévio ou concomitante com medicamentos antihipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam trastuzumabe após a conclusão da quimioterapia adjuvante foi associado com alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com trastuzumabe e com o alto índice de massa corpórea (IMC > 25 kg/m2).

Tratamento neoadjuvante-adjuvante Em pacientes com câncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com trastuzumabe concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m2 (doxorrubicina) ou 360 mg/m2 (epirrubicina).

Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e trastuzumabe na neoadjuvância, a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia.

A experiência clínica na neoadjuvância-adjuvância é limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Álcool benzílico A água para injetáveis utilizada para reconstituir os frascos-ampola de dose única de HERZUMA® 150 mg não contém álcool benzílico.

Gestação e lactação Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O trastuzumabe deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe, alguns associados à hipoplasia pulmonar fatal do feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com trastuzumabe e por 7 meses após o tèrmino do tratamento (vide item “Farmacocinètica”). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com trastuzumabe, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com trastuzumabe ou dentro do período de 7 meses após a última dose de trastuzumabe, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da öltima dose de HERZUMA®, por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações BIOMM 0800 0572466. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a HERZUMA® e no primeiro ano de vida do recèm-nascido.

Não se sabe se trastuzumabe pode afetar a capacidade de reprodução. Os estudos de reprodução em animais não revelaram evidências de comprometimento na fertilidade ou riscos não aqui relatados para o feto (vide item “Toxicidade reprodutiva”).

Lactação Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com trastuzumabe.

- Uso geriátrico, pediátrico e em outros grupos de risco Uso geriátrico Não foram realizados estudos específicos de farmacocinética na população geriátrica. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de trastuzumabe não se altera com a idade (vide item “Farmacocinètica em populações especiais”). Nos estudos clínicos, pacientes com 65 anos de idade ou mais não receberam doses reduzidas de trastuzumabe.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de trastuzumabe em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal 15 Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

- Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas O trastuzumabe possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com trastuzumabe (vide item “Reações Adversas”).

Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão, vide item \"Adevrtências e Precauções\", devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Até o momento, não há informações de que HERZUMA® (trastuzumabe) possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com trastuzumabe em humanos.

Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabe e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item “Farmacocinètica”).

Em estudos nos quais trastuzumabe foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou anastrozol, a farmacocinética desses medicamentos não foi alterada, como também a farmacocinética de trastuzumabe não foi alterada. As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabólitos 6-α hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não foram alteradas na presença de trastuzumabe.

No entanto, o trastuzumabe pode aumentar a exposição global de um metabólito da doxorrubicina (7-desoxi-13 di-hidrodoxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento desse metabólito não são claros. Não foram observadas alterações nas concentrações de trastuzumabe na presença de paclitaxel e doxorrubicina.

Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando utilizadas com ou sem trastuzumabe, sugerem que a exposição aos metabólitos bioativos da capecitabina (por exemplo, 5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumabe. No entanto, a capecitabina por si mesma demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando associada ao trastuzumabe. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela utilização concomitante da capecitabina mais trastuzumabe.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Antes de aberto, HERZUMA® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

Cuidados de conservação da solução reconstituída O produto reconstituído è física e quimicamente estável durante 48 horas sob temperatura entre 2 e 8ºC após a reconstituição com água para injetáveis.

Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída deve ser adicionalmente diluída em uma solução para infusão imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC.

A solução reconstituída não deve ser congelada.

Cuidados de conservação da solução para infusão com o produto reconstituído A solução para infusão (solução para infusão de cloreto de sódio a 0,9%) com o produto reconstituído é física e quimicamente estável durante 24 horas (não conservar em temperaturas acima de 30 °C).

Do ponto de vista microbiológico, a solução para infusão de HERZUMA® deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 oC.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 60 meses a partir da data de fabricação.

Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído.

16 HERZUMA® em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida.

A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente oplaescente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

• Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.

• Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

É obrigatório avaliar o status HER2 antes de iniciar a terapia com HERZUMA®.

HERZUMA® deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado.

É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que o medicamento a ser administrado está consistente com o que foi prescrito para o paciente.

Devem ser usadas técnicas assépticas apropriadas.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é HERZUMA® (trastuzumabe) e não Kadcyla® (trastuzumabe entansina).

Modo de usar HERZUMA® não deve ser administrado pela via subcutânea.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de reconstituído, deve ser diluído com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado. Não administrar rapidamente como injeção intravenosa ou em bolus.

Reconstituição HERZUMA® deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. A formação de espuma excessiva durante a reconstituição ou a agitação da solução de HERZUMA® reconstituído pode resultar em problemas com a quantidade da solução de HERZUMA® que pode ser retirada do frasco-ampola.

- Instruções de reconstituição 1) Usando seringa estéril, injete lentamente 7,2 mL da água para injetáveis estéril no frasco-ampola que contém o pó liofilizado de HERZUMA®, direcionando a corrente para a parte liofilizada.

2) Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola para auxiliar a reconstituição. NÃO AGITE! A leve formação de espuma do produto durante a reconstituição não é rara. Deixe o frasco-ampola ficar repousando por aproximadamente cinco minutos. HERZUMA® reconstituído resulta em uma solução incolor a amarela pálida, podendo se apresentar clara a levemente opalescente, e deve ser essencialmente livre de partículas visíveis.

Diluição da solução reconstituída Determine o volume necessário da solução ▪ Baseado em uma dose de ataque de 4 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou em uma dose semanal subsequente de 2 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo:

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (4 mg/kg de ataque ou 2 mg/kg de manutenção) 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída) ▪ Baseado em uma dose de ataque de 8 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou uma dose subsequente, a cada três semanas, de 6 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo.

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (8 mg/kg de ataque ou 6 mg/kg de manutenção) 17 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída) A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão com 250 mL de cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) (vide item “Incompatibilidades”).

A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução e evitar a formação de espuma. Os medicamentos de infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações da cor antes da administração. Uma vez preparada, a solução para infusão deve ser administrada imediatamente (vide item “Cuidados de armazenamento do medicamento”).

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses iniciais (de ataque) e de manutenção são recomendadas em monoterapia e em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. HERZUMA® deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.

Doses subsequentes: a dose semanal recomendada de HERZUMA® é de 2 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos.

Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel Nos estudos clínicos pivotais (H0648g, M77001) o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de trastuzumabe e imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumabe se a dose anterior de trastuzumabe foi bem tolerada.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos.

Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.

Incompatibilidades Não foram constatadas incompatibilidades entre trastuzumabe e a bolsa de cloreto de polivinila, polietileno ou polipropileno.

Não deve ser usada solução de dextrose (5%), visto que ela causa agregação da proteína.

Trastuzumabe não deve ser misturado ou diluído com outros fármacos.

Duração do tratamento Os pacientes com cãncer de mama metastático ou com cãncer gástrico devem ser tratados com HERZUMA® atè progressão da doença.

Os pacientes com cãncer de mama inicial devem ser tratados com HERZUMA® durante 1 ano ou atè a recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não è recomendada a extensão do tratamento alèm de 1 ano no cãncer da mama em estágios precoces.

Doses não recebidas Se o paciente deixar de receber uma dose de HERZUMA® no prazo de uma semana ou menos, a dose de manutenção habitual de HERZUMA® (regime semanal: 2 mg/kg; regime a cada três semanas: 6 mg/kg) deve ser administrada o mais rápido possível. Não esperar até o próximo ciclo programado. Doses de manutenção subsequentes de HERZUMA® devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde, conforme regime semanal ou regime a cada três semanas, respectivamente.

Se o paciente deixar de receber uma dose de HERZUMA® durante um prazo superior a uma semana, uma nova dose de ataque (reataque) de HERZUMA® deve ser administrada o mais brevemente possível durante, aproximadamente, 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime a cada três semanas: 8 mg/kg). Doses de 18 manutenção subsequentes de HERZUMA® (regime semanal: 2 mg/kg; regime a cada três semanas: 6 mg/kg, respectivamente) devem ser 7 dias ou 21 dias mais tarde, conforme regime semanal ou regime a cada três semanas, respectivamente.

Modificação da dose Se os pacientes desenvolverem reações relacionadas à infusão (RRI), a taxa de infusão de HERZUMA® pode ser reduzida ou interrompida (vide item “Advertências e Precauções).

Não foram realizadas reduções na dose de HERZUMA® durante os estudos clínicos. Os pacientes podem continuar a terapia com HERZUMA® durante os períodos de mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, mas devem ser monitorados cuidadosamente, durante esse período, quanto a complicações decorrentes da neutropenia. Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.

9. REAÇÕES ADVERSAS A Tabela 12 a seguir apresenta as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos pivotais. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nestes estudos clínicos pivotais.

Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 12 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza Comum Faringite Comum Infecções e infestações Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica Comum Anemia Muito comum Trombocitopenia Muito comum Distúrbios dos sistemas Neutropenia febril Muito comum sanguíneo e linfático Redução da contagem de células brancas Muito comum sanguíneas / leucopenia Neutropenia Muito comum Hipersensibilidade Comum Distúrbios do sistema imune Choque anafilático Raro Redução de peso Muito comum Distúrbios metabólicos e Aumento de peso Muito comum nutricionais Redução do apetite Muito comum Insônia Muito comum Distúrbios psiquiátricos Depressão Comum Ansiedade Comum Tontura Muito comum Cefaleia Muito comum Parestesia Muito comum Hipoestesia Muito comum Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia Muito comum Hipertonia Comum Neutropatia periférica Comum Sonolência Comum 19 Classe do sistema orgânico Distúrbios oculares Distúbios do ouvido e do labirinto Reação adversa* Lacrimejamento (aumento) Conjuntivite Frequência Muito comum Muito comum Surdez Incomum Diminuição da fração de ejeção + Insuficiência cardíaca (congestiva) Cardiomiopatia Distúrbios cardíacos +1 Taquiarritmia supraventricular 1 Palpitação Efusão pericárdica Linfedema Fogachos +1 Distúrbios vasculares Hipotensão Hipertensão Vasodilatação + Dispenia Epistaxe Dor orofaríngea Tosse Rinorreia Distúrbios respiratórios, Asma torácicos e do mediastino Distúrbio pulmonar + Efusão pleural Pneumonia Pneumonite Chiado Diarreia Vômito Náusea Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal Dispepsia Constipação Estomatite Dano hepatocelular Distúrbios hepatobiliares Icterícia Eritema Rash Alopecia Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar Distúrbio ungueal Acne Distúrbios de pele e tecido Dermatite subcutâneo Pele seca Hiperidrose Rash maculopapular Prurido Onicoclasia Urticária Artralgia Mialgia Artrite Distúrbios musculoesqueléticos Dor nas costas e do tecido conjuntivo Dor óssea Espasmos musculares Dor no pescoço Dor nas extremidades Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Rara Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum 20 Classe do sistema orgânico Distúrbios gerais e condições no local de administração Reação adversa* Astenia Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhantes à gripe Reação relacionada à infusão Dor Pirexia Edema periférico Inflamação da mucosa Edema Indisposição Frequência Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Danos, intoxicação e Toxicidade ungueal Muito comum complicações de procedimentos * As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados.

As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Tabela 13 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com HERZUMA® em estudos clínicos (Estudo CT-P6 1.5) Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Distúrbios gerais e condições Mal-estar semelhante à gripe Comum no local de administração Comum Distúrbios musculoesqueléticos Rigidez articular e do tecido conjuntivo Mialgia Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Comum Suor noturno Comum Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Rash papular Comum Tabela 14 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com HERZUMA® em estudos clínicos (Estudo CT-P6 3.2) Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Anemia Comum Neutropenia febril Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucopenia Comum Neutropenia Comum Palpitação Comum Taquicardia Comum Síndrome de Stokes-Adams Incomum Angina pectoris Incomum Cardiotoxicidade Incomum Doença arterial coronariana Incomum Extrassístoles Incomum Distúrbios cardíacos Incompetência da valva mitral Incomum Efusão pericárdica Incomum Pericardite Incomum Extrassístoles Supraventriculares Incomum Taquicardia Supraventricular Incomum Incompetência da válvula tricúspide Incomum Hipocinesia ventricular Incomum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Comum 21 Classe do sistema orgânico Distúrbios gastrintestinais Distúrbios gerais e condições no local de administração Infecções e infestações Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Investigações Reação adversa Blefarite Blefaroespasmo Olho seco Corrimento ocular Fotopsia Constipação Diarreia Náusea Estomatite Vômito Distensão abdominal Dor abdominal Dor abdominal superior Cárie dentária Dispepsia Toxicidade gastrintestinal Hemorragia hemorroidal Pancreatite aguda Dor de dente Astenia Fadiga Mal-estar Edema periférico Pirexia Dor torácica Calafrios Edema facial Pirexia Extravasamento do local de infusão Dor no local da infusão Inflamação da mucosa Edema periférico Xerose Influenza Rinite Conjuntivite Infecção fúngica do ouvido Nasofaringite Herpes oral Otite média Paroníquia Faringite Infecção do trato respiratório superior Frequência Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Reação relacionada à infusão Comum Aumento da alanina aminotransferase Fosfatase alcalina no sangue aumentada Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada Fração de ejeção diminuída Contagem de neutrófilos diminuída Aspartato aminotransferase aumentada Bilirrubina sangüínea aumentada Creatinina no sangue aumentada Pressão sanguínea aumentada Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum 22 Classe do sistema orgânico Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Distúrbios vasculares Distúrbios dos sistemas Reação adversa Ureia no sangue aumentada QT prolongado no eletrocardiograma Diminuição da contagem de glóbulos brancos Redução do apetite Desidratação Hipocalcemia Artralgia Dor nas costas Mialgia Dor no osso Espasmos musculares Dor musculoesquelética Cefaleia Tontura Disgeusia Parestesia Neuropatia sensorial periférica Dispneia Epistaxis Tosse alérgica Tosse Disfonia Dispneia Úlcera nasal da mucosa Dor orofaríngea Rinorréia Inflamação do trato respiratório superior Alopecia Dermatite acneiforme Pele seca Descoloração de unha Prurido generalizado Rash Rash macular Rash maculopapular Dermatite Dermatite alérgica Eritema Distrofia ungueal Onicomadose Dor de pele Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Petéquias Prurido Rash generalizada Rash papular Rash prurido Irritação da pele Urticaria Hipertensão Ondas de calor Hipotensão Tromboflebite doenças vasculares Vasculite Trombocitopenia Frequência Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum 23 Classe do sistema orgânico sanguíneo e linfático Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Reação adversa Trombocitose Insônia Corrimento vaginal Dor nas mamas Corrimento vaginal Prurido vulvovaginal Frequência Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe (Herceptin®) IV.

No estudo CT-P6 3.2, os resultados positivos do anticorpo antidroga (ADA) na triagem foram relatados para 12 pacientes (4 [1,5%] pacientes e 8 [2,9%] pacientes nos grupos de tratamento HERZUMA® e Herceptin®, respectivamente), no entanto, o resultado do anticorpo neutralizante (Nab) foi todo negativo para os pacientes.

Não foram relatados resultados positivos da ADA em visitas pós-baseline nos 2 grupos de tratamento durante o Período Neoadjuvante e o Período Adjuvante. Durante o período de acompanhamento pós-tratamento, 2 pacientes no grupo de tratamento com o HERZUMA® tiveram resultados positivos no ADA, mas resultados negativos no Nab.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas â infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilãncia, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória, foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas â infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em concomitante à quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia).

Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia).

Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foram de 2% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

No ensaio clínico com a administração de HERZUMA®, não se observou diferença significativa entre os grupos de tratamento no que diz respeito ao tratamento de reacções emergentes relacionadas com a perfusão. No ensaio precoce de câncer de mama, 11,4% dos pacientes apresentaram eventos adversos relacionados à infusão após uma exposição imediata ao HERZUMA®, em comparação com 10,4% dos pacientes no grupo Herceptin®. Os sinais e sintomas mais freqüentemente relatados no grupo de HERZUMA® foram rubor, calafrios, cefaleia vascular, hipertensão, taquicardia e dispnéia, principalmente com grau 1 - 2 de intensidade. Frequência respiratória alta (maior ou igual a 20 respirações por minuto) foi freqüentemente relatada durante o monitoramento de hipersensibilidade.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e asso 24 ciada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerba ção da tosse, edema pulmonar, galope S3 ou redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foram obs ervados em pacientes tratados com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

No ensaio clínico com a administração de HERZUMA®, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento no que diz respeito ao declínio da FEVE ou insuficiência cardíaca. No ensaio precoce de câncer de mama, as incidências de insuficiência cardíaca emergente foram relatadas em 3,7% dos pacientes que receberam HERZUMA® e em 2,5% dos pacientes que receberam Herceptin®. Observou-se uma diminuição significativa da FEVE para 3,3% dos pacientes que utilizaram HERZUMA® e 2,5% dos pacientes que utilizaram Herceptin quando o declínio foi reconfirmado no prazo de 3 semanas para considerar a descontinuação do tratamento. Todos os pacientes no grupo de HERZUMA® foram relatados como assintomáticos enquanto 0,4% dos pacientes no grupo de Herceptin® eram sintomáticos. A mediana do valor da FEVE no início do estudo foi de 66,00%, variando de 55,0% a 83,0%. A maioria dos pacientes apresentou uma diminuição de menos de 10 pontos a partir da linha de base; 169 (62,4%) pacientes no grupo de tratamento HERZUMA® e 165 pacientes (59,4%) no grupo de tratamento com Herceptin®.

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com trastuzumabe o índice foi de 6-9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7-10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos pivotais na adjuvância com a administração de trastuzumabe (Herceptin®) em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin®) sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin®) concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC→P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe - Herceptin®) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC→P.

Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicional.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC→D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC→DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe - Herceptin®) e DcarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe - Herceptin®). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC→D, AC→DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC→D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC→D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC→DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC→D e DCarbH).

Quando trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada 25 em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe.

Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe Herceptin®), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a atè menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tendo uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com trastuzumabe (Herceptin®).

No estudo clínico pivotal BO22227, trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, no recrutamento, a mediana da FEVE foi de 64% (entre 48-90%) no braço fluoropirimidina/cisplatina (FP) e 65% (entre 50-86%) no braço trastuzumabe (Herceptin®) + fluoropirimidina/cisplatina (H+FP). A maioria das reduções na FEVE observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo trastuzumabe (Herceptin®), cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca. Os dados estão apresentados nas Tabela 15 e Tabela 16.

Tabela 15 - Resumo de alteração da FEVE na condição basal (estudo BO18255) trastuzumabe / fluoropirimidina fluoropirimidina / cisplatina / (N = 290) Redução na FEVE: menor cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço valor pós-recrutamento (% de pacientes em cada braço de tratamento) de tratamento) * Redução ≥ 10% da FEVE para 1,1% 4,6% um valor < 50% Valor absoluto < 50% 1,1% 5,9% * Redução ≥ 10% da FEVE para 11,8% 16,5% um valor ≥ 50% * Só estão incluídos pacientes cujo método de avaliação na visita é o mesmo das avaliações iniciais (FP, n = 187 e H+FP, n = 237).

Tabela 16 - Eventos cardíacos (estudo BO18255) fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) Total de eventos cardíacos 6% ≥ Grau 3 NCI-CTCAE V3.0 3%* * 9 pacientes sofreram 9 eventos ** 4 pacientes sofreram 5 eventos trastuzumabe / fluoropirimidina /cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento) 6% 1%** Em geral, não houve diferenças significativas na disfunção cardíaca entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hematológica Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de trastuzumabe IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática, ocorrendo leucopenia grau 3, segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), trombocitopenia e anemia em < 1% dos pacientes. Não foram observadas toxicidades grau 4, 26 segundo os critérios da OMS.

Houve aumento na toxicidade hematológica graus 3 e 4, segundo os critérios da OMS, em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (34% versus 21%).

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin ®) e docetaxel, em comparação com docetaxel isoladamente (32% versus 22% de neutropenia grau 3/4 de acordo com os critérios NCI-CTC). A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com trastuzumabe e docetaxel (23% versus 17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).

Usando o critério NCI-CTC, no estudo BO16348, 0,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) apresentou mudança de grau 3 ou 4 da linha basal, comparado a 0,6 % no braço de observação.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados na Tabela 17.

Tabela 17 - Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distörbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de (% de pacientes em cada braço tratamento) de tratamento) Neutropenia 30% 27% Anemia 10% 12% Neutropenia febril 3% 5% Trombocitopenia 3% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI CTCAE v3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferença significativa na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hepática e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de trastuzumabe (Herceptin®) IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin®) IV e paclitaxel do que entre os pacientes que receberam paclitaxel isolado (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferença significativa na toxicidade hepática e renal observadas entre dois braços de tratamento.

Toxicidade renal NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3 não foi significativamente maior nos pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin®) IV do que aqueles no braço F+P (3% e 2%, respectivamente).

Eventos adversos relacionados aos distúrbios hepatobiliares SOC NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3:

hiperbilirrubinemia foi a única reação adversa relatada e não foi significativamente maior em pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin®) IV do que naqueles no braço F+P (1% e <1%, respectivamente).

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) como monoterapia para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado em pacientes que receberam trastuzumabe em combinação com paclitaxel em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

27 Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participaram do braço de tratamento contendo trastuzumabe (Herceptin®) versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. Pelo critério de gravidade usando NCICTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que teve diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca significância clínica ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®).

Experiência pós-comercialização de Herceptin® As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com trastuzumabe (Herceptin®) Tabela 18 - Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização de trastuzumabe (Herceptin®) Classe do sistema orgânico Reação adversa Hipoprotrombinemia Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Trombocitopenia imune Reação anafilactoide Distúrbios do sistema imune Reação anafilática Distúrbios metabólicos e nutricionais Síndrome de lise tumoral Distúrbios oculares Madarose Choque cardiogênico Distúrbios cardíacos Taquicardia Broncoespasmo Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar Hipóxia Edema de laringe Glomerulonefropatia Distörbios renais e urinários Insuficiência renal Hipoplasia pulmonar Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia renal Oligoâmnio Eventos adversos A Tabela 19 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin®). Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre trastuzumabe (Herceptin®) e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 19 - Eventos adversos Classe do sistema orgãnico Evento adverso Celulite Erisipela Infecções e infestações Sepse Meningite Bronquite 28 Herpes-zóster Cistite Distörbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distörbios do sistema imune Distörbios psiquiátricos Leucemia Anafilaxia Choque anafilático Pensamento anormal Ataxia Paresia Distörbios do sistema nervoso Distörbio cerebrovascular Edema cerebral Letargia Coma Distörbios da orelha e labirinto Vertigem Efusão pericárdica Distörbios cardíacos Bradicardia Pericardite Distörbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distörbios gastrintestinais Distörbios hepatobiliares Soluço Dispneia aos esforços Gastrite Pancreatite Insuficiência hepática Distörbios musculoesquelèticos e do tecidoconjuntivo Dor musculoesquelètica Distörbios renais e urinários Disöria Distörbios do sistema reprodutivo e da mama Distörbios gerais e condições no local de administração Dor nas mamas Desconforto torácico Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas para cada condição de utilização e população de pacientes. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos comparativos indicam similaridade entre HERZUMA® e Herceptin®.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não existe experiência com superdose nos estudos clínicos em humanos. Não foram testadas doses únicas maiores que 10 mg/kg.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.9216.0002 Farm. Resp.: Silvia Akemi Kamizaki CRF-SP no 25.425 Registrado por:

Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Rua Santo Antônio, 175, Centro, Caieiras-SP 29 CNPJ 05.452.889/0001-61 Fabricado por:

Celltrion, Inc.

20, Academy-ro, 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Coreia do Sul Embalado por:

Celltrion, Inc.

20, Academy-ro, 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Coreia do Sul ou Celltrion Pharm, Inc.

82, 2-Sandan-ro, Ochang-eup, Cheongwon-gu, Cheongju, 28117, Coreia do Sul Importado e Comercializado por:

Biomm S.A.

Av. Regent, 705, Alphaville Lagoa dos Ingleses, Nova Lima-MG

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/03/2022.

VPS05 30 HERZUMA® (trastuzumabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 440 mg 31 HERZUMA®

CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUIÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS DO BRASIL LTDA

trastuzumabe Agente antineoplásico

APRESENTAÇÃO

HERZUMA® 440 mg: pó liofilizado para solução injetável.

Cada embalagem contèm um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção).

INFUSÃO VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: cada frasco-ampola multidose contèm 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de HERZUMA® reconstituído contèm 21 mg/mL* de trastuzumabe.

* O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) è de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto è de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL).

Excipientes: Frasco-ampola de HERZUMA® 440 mg: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Frasco de solução para reconstituição de HERZUMA® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estèril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Câncer de mama metastático HERZUMA® è indicado para o tratamento de pacientes com cãncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:

• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial HERZUMA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com HERZUMA® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado HERZUMA® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina è indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prèvio contra o cãncer para sua doença metastática.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

HERZUMA® (trastuzumabe) è um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre HERZUMA® e o medicamento comparador (Herceptin®).

32 A) Câncer de mama metastático O trastuzumabe (Herceptin®) como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com cãncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prèvios para essas doenças metastáticas.

O trastuzumabe (Herceptin®) foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com cãncer de mama metastático que apresentavam tumor com superexpressão HER2.

Os pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante â base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem trastuzumabe (Herceptin®). Os pacientes poderiam ser tratados com trastuzumabe (Herceptin®) atè a progressão da doença.

A utilização de trastuzumabe (Herceptin®), em combinação com paclitaxel como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com trastuzumabe (Herceptin®) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.

B) Câncer de mama inicial 1) Tratamento adjuvante No tratamento adjuvante, trastuzumabe (Herceptin®), foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:

• Os estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin®) IV com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de trastuzumabe (Herceptin®) após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.

No estudo BO16348, o cãncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diãmetro.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 20 - Resultados de eficácia (estudo BO16348): Resultados no mês 12* e mediana de acompanhamento de 8 anos** Herceptin® Observação Herceptin® Observação 1 ano 1 ano Parãmetro N = 1.693 N = 1.693 N = 1.702*** N = 1.697*** Sobrevida livre de doença 33 Parãmetro Herceptin® 1 ano N = 1.693 219 (12,9%) 127 (7,5%) 1.474 (87,1%) 1.566 (92,5%) < 0,0001 0,54 Observação N = 1.693 Observação Herceptin® 1 ano N = 1.697*** N = 1.702*** 570 (33,6%) 471 (27,7%) 1.127 (66,4%) 1.231 (72,3%) < 0,0001 0,76 nº de pacientes com o evento nº de pacientes sem o evento Valor de p versus observação Razão de risco versus observação Sobrevida livre de recidiva nº de pacientes com o evento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%) nº de pacientes sem o evento 1.485 (87,7%) 1.580 (93,3%) 1.191 (70,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus observação 0,51 0,73 Sobrevida livre de doença a distãncia nº de pacientes com o evento 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%) nº de pacientes sem o evento 1.508 (89,1%) 1.594 (94,6%) 1.209 (71,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus observação 0,50 0,76 Sobrevida global (óbitos) nº de pacientes com o evento 40 (2,4%) 31 (1,8%) 50 (20,6%) 278 (16,3%) nº de pacientes sem o evento 1.653 (97,6%) 1.662 (98,2%) 1.347 (79,4%) 1.424 (83,7%) Valor de p versus observação 0,24 0,0005 Razão de risco versus 0,75 0,76 observação * O endpoint coprimário de sobrevida livre de doença de 1 ano versus observação atingiu o limite estatístico prèdefinido.

**Análise final (incluindo o crossover de 52% dos pacientes do braço de observação para o braço com trastuzumabe (Herceptin®).

*** Há uma discrepãncia no tamanho da amostra global devido a um nömero pequeno de pacientes que foram randomizados após a data de corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses.

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico prè-determinado no protocolo para a comparação estatística de um ano de trastuzumabe (Herceptin®) versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de SLD durante dois anos de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin®).

A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos e demonstrou que o tratamento com trastuzumabe (Herceptin®) por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação â observação somente (HR = 0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com trastuzumabe (Herceptin®).

Nessa análise final, a extensão do tratamento com trastuzumabe (Herceptin®) por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p = 0,90 e SG HR = 0,98 (IC 95% 0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).

Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31, o cãncer de mama inicial foi limitado a mulheres com cãncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do status hormonal). O trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC.

O paclitaxel foi administrado conforme segue:

- paclitaxel intravenoso: 80 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas;

34 ou - paclitaxel intravenoso: 175 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Tabela 21 - Resultados de eficácia (análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG) no momento da análise definitiva da sobrevida livre de doença* Hazard ratio AC→P AC→PH Valor de p versus AC→P Parãmetro (N = 1.679) (N = 1.672) versus AC→P (IC 95%) Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 261 (15,5) 133 (8,0) < 0,0001 0,48 (0,39; 0,59) (%) Recidiva distante nº de pacientes com o evento 193 (11,5) 96 (5,7) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60) (%) Óbitos (sobrevida global):

nº de pacientes com o evento 92 (5,5) 62 (3,7) 0,014** 0,67 (0,48; 0,92) (%) ® A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe (Herceptin ) * Na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço AC→PH ** O valor de p para SG não cruzou o limite estatístico prè-determinado para comparação de AC→PH versus AC→P Fonte: Tabela 34 do relatório do estudo clínico: Joint Analysis of B-31 and N9831, 04 de fevereiro de 2006, Genentech, Inc.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a adição de trastuzumabe (Herceptin®) â quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. A hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (trastuzumabe - Herceptin®).

A análise final prè-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%; IC 95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).

A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi resumida na Tabela 22 a seguir.

Tabela 22 - Análise final da sobrevida global a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 Valor de p Hazard ratio versus AC→P AC→PH versus AC→P Parãmetro (N = 2.032) (N =2.031) AC→P (I C 95%) Óbitos (sobrevida global) 0,64 nº de pacientes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe (Herceptin®) No estudo BCIRG 006, o cãncer de mama inicial HER2, positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positiv o ou com nódulo negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negat ivo, grau histológico e/ou nuclear 23 ou idade < 35 anos. O trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado em combinação com docetaxel, após quimi oterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

35 O docetaxel foi administrado conforme segue:

que foi seguido por:

- carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.

Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas Tabela 23 e Tabela 24 a seguir:

Tabela 23 - Resumo da análise de eficácia AC→D versus AC→DH (estudo BCIRG 006) Valor de p Hazard ratio versus versus AC→D AC→DH Parãmetro AC→D AC→D (N = 1.073) (N = 1.074) (log-rank) (IC 95%) Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 195 134 < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77) Recidiva distante nº de pacientes com o evento 144 95 < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) Sobrevida global (óbitos) nº de pacientes com o evento 80 49 0,0024 0,58 (0,40; 0,83) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; AC→DH = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel + trastuzumabe (Herceptin®); IC = intervalo de confiança Tabela 24 - Resumo da análise de eficácia AC→D versus DCarbH (estudo BCIRG 006) Valor de p Hazard ratio AC→D DCarbH versus versus Parãmetro (N = 1.073) (N = 1.075) AC→D AC→D (log-rank) (IC 95%) Sobrevida livre de doença nº de pacientes com o evento 195 145 0,0003 0,67 (0,54; 0,83) Recidiva distante nº de pacientes com o evento Óbitos (sobrevida global):

nº de pacientes com o evento 144 103 0,0008 0,65 (0,50; 0,84) 80 56 0,0182 0,66 (0,47; 0,93) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumabe (Herceptin®); IC = intervalo de confiança No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (trastuzumabe - Herceptin®) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (trastuzumabe - Herceptin®) comparados a AC→D.

2) Tratamento neoadjuvante-adjuvante No tratamento neoadjuvante-adjuvante, trastuzumabe (Herceptin®) foi avaliado em um estudo Fase III:

36 • • O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com trastuzumabe (Herceptin®), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin®), até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório.

O MO16432 è um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de trastuzumabe (Herceptin®) com observação em 231 pacientes com cãncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil.

A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com cãncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).

Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de trastuzumabe (Herceptin®) foi 3,8 anos.

Tabela 25 - Resumo da análise de eficácia (estudo MO16432) Quimioterapia + Quimioterapia Parâmetro trastuzumabe (Herceptin®) apenas (n=116) (n=115) Sobrevida livre de evento Hazard ratio (IC 95%) nº de pacientes com o evento 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275 46 59 Resposta patológica completa total 40% 20,7% * (IC 95%) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) *Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os linfonodos da mama e da axila.

p=0,0014 Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de trastuzumabe (Herceptin®) â quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin®) para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin®).

C) Câncer gástrico avançado Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na Tabela 26. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2positivo sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização atè o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o cãncer subjacente.

A sobrevida global foi significativamente maior no braço trastuzumabe (Herceptin®) + capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com trastuzumabe (Herceptin®) + capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95% (0,60, 0,91)] para pacientes no braço com trastuzumabe (Herceptin®), comparado ao braço com capecitabina/5-FU.

37 Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e trastuzumabe (Herceptin®) + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente.

Em estudo de comparação de mètodo, um alto grau de concordãncia (> 95%) foi observado para as tècnicas SISH e FISH para a detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com cãncer gástrico.

Tabela 26 - Resumo de eficácia (estudo BO18255)

FP

Parãmetro N = 290 FP+H N = 294 HR (IC 95%) Valor-P Sobrevida global, mediana em meses 11,1 13,8 0,74 (0,60 – 0,91) 0,0046 Sobrevida livre de progressão, mediana em meses 5,5 6,7 0,71 (0,59 – 0,85) 0,0002 Tempo para progressão da doença, mediana em meses 5,6 7,1 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0003 Taxa de resposta global, % 34,5 47,3 1,70a (1,22 – 2,38) 0,0017 Duração da resposta, mediana em meses 4,8 6,9 FP: fluoropirimidina/cisplatina FP+H: fluoropirimidina/cisplatina + trastuzumabe (Herceptin®) a risco relativo 0,54 (0,40 – 0,73) < 0,0001 D) Estudos de comparabilidade entre HERZUMA® e o medicamento comparador (Herceptin®) Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, com os princípios da Declaração de Helsinque, com as regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes sobre a realização de estudos clínicos.

Estudo CT-P6 1.5: Foi feito um estudo randomizado, duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose önica para comparar a farmacocinètica, segurança e imunogenicidade das duas formulações de trastuzumabe (HERZUMA® e Herceptin licenciado nos EUA) em sujeitos saudáveis.

Esse estudo foi um estudo duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose önica. No total, 70 sujeitos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 18 e 55 anos, inclusive, foram incluídos. Dentre eles, havia 12 sujeitos japoneses em cada grupo. Trinta e cinco sujeitos foram incluídos em cada um dos dois grupos do estudo clínico. Em cada grupo, todos os sujeitos receberam uma dose önica de HERZUMA® ou Herceptin® por infusão intravenosa (IV) por 90 minutos (± 5 minutos) no dia 1, seguida de 10 semanas durante as quais a PK (farmacocinètica), segurança e imunogenicidade foram medidas. As amostras de sangue para análise PK foram coletadas atè o dia 71. As avaliações de segurança incluíram a coleta de eventos adversos (EAs), IRRs, resultados dos testes laboratoriais clínicos, medições dos sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), exames físicos e alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). A possível imunogenicidade do HERZUMA® e do Herceptin® foi avaliada medindo os anticorpos antimedicamentos (Antidrug Antibody, ADA) e anticorpos neutralizantes (Neutralizing Antibody, Nab). Um exame do tèrmino do estudo (End of Study, EOS) foi realizado no dia 71. Os ICs de 90% das razões da mèdia geomètrica dos LS da AUCinf, AUClast e Cmáx estavam totalmente contidos na margem de bioequivalência predefinida de 80% a 125%, indicando a bioequivalência entre o HERZUMA® e o Herceptin®.

Estudo CT-P6 3.2: Estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo para comparar a eficácia e segurança do HERZUMA® e do Herceptin® como tratamento neoadjuvante e adjuvante em pacientes com cãncer de mama em estágio inicial HER2-positivo. Este foi um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo, multicêntrico, internacional e prospectivo.

O objetivo principal desse estudo foi demonstrar a equivalência do HERZUMA® e Herceptin®, ambos administrados em combinação com docetaxel (ciclos 1 a 4) após 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida 38 (FEC) (ciclos 5 a 8), em termos de eficácia, conforme determinado pela resposta patologíca completa (RpC) em pacientes com cãncer de mama em estágio inicial operável positivo para o receptor do fator de crescimento epidèrmico humano (Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2).

Os objetivos secundários desse estudo foram avaliar os parãmetros de eficácia adicionais (taxa de resposta global [TRG], sobrevida livre de doença [SLD], sobrevida livre de progressão (da doença) [SLP], sobrevida global (SG), taxa de conservação da mama e outras RCps) e obter dados farmacocinèticos, farmacodinãmicos, de segurança e biomarcadores adicionais.

Tabela 27 - As análises estatísticas dos endpoints da eficácia do Estudo CT-P6 3.2 durante o período Neoadjuvante e cirurgia para CPP e conjunto ITT

CPP

Conjunto ITT HERZUMA® (n=248) Herceptin® (n=256) HERZUMA® (n=271) Herceptin® (n=278) 50,39 (44,10 – 56,68) 43,54 (37,55 – 49,67) 47,12 (41,13 – 53,17) Endpoint primário: RpC (ypT0/is, ypN0) Taxa de resposta (%) (IC exato de 95%)1 Estimativa de diferença (IC 95%)2 da taxa resposta 46,77 (40,43 – 53,19) de -0,0362 (-0,1238 – 0,0516) -0,0358 (-0,1198 – 0,0480) RpC de mama e nódulos axilares com ausência de CDIS (ypT0, ypN0) Taxa de resposta (%) (IC exato de 95%)a Estimativa de diferença (IC 95%)b da taxa resposta 39,92 (33,78 – 46,31) de 41,41 (35,31 – 47,71) 37,27 (31,50 – 43,32) -0,0149 (-0,1022 – 0,0731) 38,85 (33,09 – 44,85) -0,0158 (-0,0996 – 0,0685) RpC de mama (ypT0/is) Taxa de resposta (%) (IC exato de 95%)a Estimativa de diferença (IC 95%)b da taxa de resposta 51,61 (45,20 – 57,98) 55,08 (48,76 – 61,28) 49,08 (42,98 – 55,20) -0,0347 (-0,1218 – 0,0534) 52,16 (46,11 – 58,16) -0,0308 (-0,1148 – 0,0536) Taxa de resposta global (Central) TRG (%) 88,31 89,45 86,35 87,05 (IC exato de 95%)a (83,64 – 92,03) (85,03 – 92,93) (81,68 – 90,20) (82,53 – 90,76) Abreviações: IC, Intervalo de confiança; CDIS, Carcinoma ductal in situ; ITT, Intenção de tratamento; TRG, Taxa de resposta global; RpC, Resposta patológica completa; CPP, Conjunto por protocolo.

a IC 95% foi baseado em abordagem binominal exata.

b IC exato de 95% para diferença foi baseado em abordagem incondicional.

Nota: A resposta completa patológica è baseada na contagem de RpC de mama e nódulos axilares, independentemente do CDIS. A taxa de resposta global foi calculada como o nömero de pacientes com resposta de resposta completa ou resposta parcial dividida pelo nömero de pacientes no CPP e conjunto ITT.

A equivalência terapêutica baseada na margem de equivalência predefinida foi confirmada no conjunto CPP e ITT.

2 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.

3 4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.

Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010, 375:377-384.

5 6 Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet.

2010;376:687-697.

Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.

7 Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No. 1044055. March 2013 8 9 Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013.

Clinical Study Report CT-P6 1.5: A Randomized, Double-blind, Two-arm, Parallel-group, Single-dose Study to Compare the Pharmacokinetics, Safety, and Immunogenicity of Two Formulations of Trastuzumab (CT-P6 and US-licensed Herceptin) in Healthy Subjects. September 2016 10 Clinical Study Report CT-P6 3.2: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Parallel-Group, Active-Controlled Study to Compare the Efficacy and Safety of CT-P6 and Herceptin as Neoadjuvant and Adjuvant Treatment in Patients with HER2-Positive Early Breast Cancer. April 2019 11

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

HERZUMA® foi desenvolvido como um medicamento biológico semelhante a Herceptin® (trastuzumabe) atravès da tecnologia de ácido desoxirribonucleico recombinante para codificar um anticorpo monoclonal que è 100% idêntico na sequência de aminoácidos â cadeia pesada e cadeia leve da sequência de trastuzumabe. A molècula è uma imunoglobulina G1 monoclonal humanizada produzida em linhagem celular recombinante de ovário de 40 Hamster chinês para obter o anticorpo monoclonal glicosilado. As propriedades físico-químicas e biológicas do HERZUMA® foram avaliadas em detalhe com mètodo analítico ortogonal de öltima geração.

Os resultados do estudo CT-P6 1.5 indicaram equivalência farmacocinètica entre os produtos (HERZUMA® e Herceptin® licenciado nos EUA).

Farmacocinètica A farmacocinètica de trastuzumabe (Herceptin®) foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinètica populacional que utilizou um pool de dados de 1.582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin®) IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe (Herceptin®) ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou â medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o cãncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para cãncer gástrico avançado. Os valores do parãmetro de eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com cãncer de mama e 3,63 L para pacientes com cãncer gástrico avançado.

Tabela 28 - Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para regimes IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Tipo de tumor

ASC

Regime

N

Cmín (µg/mL) Cmáx (µg/mL) primário (µg.dia/mL) Cãncer de 178 1.373 29,4 mama inicial / (117 – 291) (736 – 1.195 (5,8 – 59,5) 8mg/kg + metastático 2.245) 6mg/kg a cada Cãncer gástrico 1.109 três semanas 23,1 132 274 avançado (588 – (6,1 – 50,3) (84,2 – 225) 1.938) 4mg/kg + Cãncer de 1.066 37,7 88,3 1.195 2mg/kg a cada mama inicial / (586 – (12,3 – 70,9) (58 – 144) semana metastático 1.754) 41 Tabela 29 - Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis 5º – 95º) para regimes de dosagem com Herceptin ® IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Taxa de Tempo depuração Tipo de ASCss para o Cmín,ss Cmáx,ss total no tumor (µg.dia/m Regime

N

estado de (µg/mL) (µg/mL) estado de primário L) equilíbrio equilíbrio (semanas) (L/dia) Cãncer de 1.794 mama 1.19 47,4 179 0,173 – 8mg/kg (673 – 12 inicial 5 (5 – 115) (107 – 309) 0,283 + 3.618) 6mg/kg a /metastático cada três Cãncer 32,9 131 1.338 0,189 – semanas gástrico (6,1 – (72,5 – (557 – 274 9 0,337 avançado 88,9) 251) 2.875) 4mg/kg Cãncer de 66,1 109 1.765 + mama 1.19 0,201 – (14,9 – (51,0 – (647 – 12 2mg/kg a inicial 5 0,244 142) 209) 3.578) cada /metastático semana Washout de trastuzumabe O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de trastuzumabe (Herceptin®) usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 μg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.

Tabela 30 - Análise estatística dos parâmetros farmacocinéticos do soro para o trastuzumabe (ANCOVA) (População farmacocinética) Médias Geométricas dos LSa Parâmetro % Razãoa Teste Referência IC 90%a Comparação Farmacocinético (n=35) (n=35) (Teste/Referência) (Unidade) HERZUMA® (Teste) versus Herceptin® (Referência) ASC0-inf (h·µg/mL) 19.523,05 19.709,36 99,05 93,00 – 105,51 ASC0-último (h·µg/mL) 18.183,73 18.312,53 99,30 92,85 – 106,20 Cmáx 96,58 90,93 – 102,59 127,95 132,48 (µg/mL) Abreviações: ANCOVA, Análise de covariância; ASCinf, Área sob a curva de concentração sérica versus tempo do tempo 0 ao extrapolado para o infinito; ASCúltima, Área sob a curva de concentração sérica versus tempo do tempo 0 à última concentração quantificável; IC, Intervalo de confiança; Cmáx, Concentração sérica máxima observada; LS, Quadrados mínimos; n, o número de sujeitos incluídos na população farmacocinética.

Nota: Um ANCOVA foi realizado com os parâmetros farmacocinéticos log-transformados naturais como variável dependente, tratamento como efeito fixo e raça como covariável.

a As diferenças entre as médias ajustadas e 90% ICs para as diferenças foram exponenciadas para fornecer estimativas da razão das médias geométricas ajustadas (Teste / Referência) e 90% ICs para as razões.

Figura 2 – Apresentação gráfica da concentrações séricas médias (±SD) de trastuzumabe por Tratamento 42 (Escala Linear e Escala Semi logarítmicas) (População PK) SD: desvio padrão; PK: farmacocinética Fonte: Estudo CT-P6 1.5 Segurança não clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de trastuzumabe.

Diminuição da fertilidade Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de atè 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

Toxicidade reprodutiva Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de atè 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação â avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, è importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento 43 fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).

Lactação Um estudo realizado em macacas Cynomolgus entre os dias 120 e 150 de gestação, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de trastuzumabe IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe è secretado no leite após o parto. A exposição de trastuzumabe no ötero e apresença de trastuzumabe no soro de macacos recèmnascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento atè 1 mês de idade.

Farmacocinética em populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinèticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática.

População geriátrica Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

4. CONTRAINDICAÇÕES HERZUMA® è contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A terapia com HERZUMA® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um mèdico experiente no tratamento de pacientes com cãncer.

Reações relacionadas â infusão (RRI) Sabe-se que reações relacionadas â infusão ocorrem com a administração de trastuzumabe (vide item “Reações adversas”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas â infusão das reações de hipersensibilidade.

Prè-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas â infusão.

Reações graves relacionadas â infusão de trastuzumabe, que incluem dispneia, hipotensão, sibilãncia, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item “Reações adversas”). O paciente deve ser monitorado em relação âs reações relacionadas â infusão. A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgèsico/antipirètico, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal.

Reações pulmonares Eventos adversos pulmonares graves com o uso de trastuzumabe, foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada â infusão ou serem de início tardio. Alèm disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.

Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prèvio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.

Disfunção cardíaca 44 Considerações gerais Pacientes tratados com trastuzumabe apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item “Reações adversas”). Alèm disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada).

Simulações de modelos farmacocinèticos populacionais indicam que o trastuzumabe pode persistir na circulação por atè 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe (vide item “Farmacocinètica”). Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com trastuzumabe tambèm podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca.

Candidatos para o tratamento com trastuzumabe, especialmente aqueles com exposição anterior â antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exame físico, a eletrocardiograma e ecocardiograma ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento atè 24 meses a partir da öltima administração de trastuzumabe.

Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, trastuzumabe deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de, aproximadamente, três semanas. Se a FEVE não melhorar, ou diminuir ainda mais, ou se desenvolver uma ICC clinicamente significativa, a descontinuação de trastuzumabe deve ser fortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos.

Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o mèdico deve considerar a interrupção da terapia, a menos que julgue que os benefícios ao paciente superam os riscos.

Câncer de mama metastático O trastuzumabe e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do cãncer de mama metastático.

Câncer de mama inicial Para pacientes com cãncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento, atè 24 meses a partir da öltima administração de trastuzumabe. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por atè 5 anos a partir da öltima administração de trastuzumabe ou mais, caso seja observada uma diminuição contínua da FEVE.

45 Tratamento adjuvante O trastuzumabe e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento adjuvante.

Foi observado em pacientes com cãncer de mama inicial, aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos, quando trastuzumabe foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina â base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando trastuzumabe foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independentemente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.

Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro grandes estudos em adjuvãncia incluem idade avançada (> 50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE (< 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com trastuzumabe e uso prèvio ou concomitante com medicamentos antihipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam trastuzumabe após a conclusão da quimioterapia adjuvante foi associado com alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com trastuzumabe e com o alto índice de massa corpórea (IMC > 25 kg/m2).

Tratamento neoadjuvante-adjuvante Em pacientes com cãncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com trastuzumabe concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m2 (doxorrubicina) ou 360 mg/m2 (epirrubicina).

Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e trastuzumabe na neoadjuvãncia, a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia.

A experiência clínica na neoadjuvãncia-adjuvãncia è limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Álcool benzílico O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injeção dos frascos-ampola multidoses de HERZUMA® 440 mg, foi associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar HERZUMA® a um paciente com hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, HERZUMA® deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frasco-ampola de HERZUMA® deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas.

- Gestação e lactação Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação mèdica. Informe imediatamente seu mèdico em caso de suspeita de gravidez.

O trastuzumabe deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoãmnio em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe, alguns associados â hipoplasia pulmonar fatal do feto. As mulheres em idade fèrtil devem ser instruídas a usar mètodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com trastuzumabe e por 7 meses após o tèrmino do tratamento (vide item “Farmacocinètica”). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com trastuzumabe, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com trastuzumabe ou dentro do período de 7 meses após a öltima dose de trastuzumabe, è aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da öltima dose de HERZUMA®, por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações BIOMM 0800 0572466. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a HERZUMA® e no primeiro ano de vida do recèm-nascido.

Lactação Informe ao seu médico se estiver amamentando.

– Uso geriátrico, pediátrico e em outros grupos de risco Uso geriátrico Não foram realizados estudos específicos de farmacocinètica na população geriátrica. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de trastuzumabe não se altera com a idade (vide item “Farmacocinètica em populações especiais”). Nos estudos clínicos, pacientes com 65 anos de idade ou mais não receberam doses reduzidas de trastuzumabe.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de trastuzumabe em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal Em uma análise de farmacocinètica populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão, vide item \"Adevrtências e Precauções\", devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas atè que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o nömero de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário mèdico do paciente.

Até o momento, não há informações de que HERZUMA® (trastuzumabe) possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com trastuzumabe em humanos.

Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabe e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item “Farmacocinètica”).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Antes de aberto, HERZUMA® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

Cuidados de conservação da solução reconstituída A solução reconstituída com a água bacteriostática para injeção fornecida para HERZUMA® 440 mg é estável durante 28 dias, quando conservada sob refrigeração entre 2 e 8ºC. A solução reconstituída contém conservante, por isso, ela pode ser destinada para uso múltiplo. Qualquer quantidade de solução reconstituída remanescente deve ser descartada após 28 dias.

47 Se for utilizada água estéril para injeção para reconstituir o conteúdo do frasco-ampola de 440 mg, a solução é estável por apenas 24 horas e, depois disso, deve ser descartada.

A solução reconstituída não deve ser congelada.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 72 meses a partir da data de fabricação.

Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído.

HERZUMA® em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida.

A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente opalescente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

• Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.

• Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

É obrigatório avaliar o status HER2 antes de iniciar a terapia com HERZUMA®.

HERZUMA® deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado.

É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que o medicamento a ser administrado está consistente com o que foi prescrito para o paciente.

Devem ser usadas tècnicas assèpticas apropriadas.

Para evitar erros na medicação, è importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada è HERZUMA® (trastuzumabe) e não Kadcyla® (trastuzumabe entansina).

Modo de usar HERZUMA® não deve ser administrado pela via subcutânea.

- Instruções de reconstituição A reconstituição de HERZUMA® é realizada com água bacteriostática para injeção fornecida, que contém álcool 48 benzílico 1,1%. Isso resulta em uma solução de, aproximadamente, 20,6 mL (volume do diluente adicionado ao pó liofilizado) para uso múltiplo, que contém, aproximadamente, 21 mg/mL de trastuzumabe (440 mg / 20,6 mL), com pH de aproximadamente 6,0. O uso de outros solventes para a reconstituição deve ser evitado.

1) Usando seringa estéril, injete lentamente 20 mL da água bacteriostática para injeção no frasco-ampola que contém o pó liofilizado de HERZUMA®, direcionando a corrente para a parte liofilizada.

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (8 mg/kg de ataque ou 6 mg/kg de manutenção) 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída) A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão com 250 mL de cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) (vide item “Incompatibilidades”).

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses iniciais (de ataque) e de manutenção são recomendadas em monoterapia e em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. HERZUMA® deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.

Doses subsequentes: a dose semanal recomendada de HERZUMA® é de 2 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos.

Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel Nos estudos clínicos pivotais (H0648g, M77001) o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de trastuzumabe (Herceptin®) e imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumabe (Herceptin®) se a dose anterior de trastuzumabe (Herceptin®) foi bem tolerada.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, 49 então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos.

Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.

Incompatibilidades Não foram constatadas incompatibilidades entre trastuzumabe e a bolsa de cloreto de polivinila, polietileno ou polipropileno.

Não deve ser usada solução de dextrose (5%), visto que ela causa agregação da proteína.

O trastuzumabe não deve ser misturado ou diluído com outros fármacos.

Duração do tratamento Os pacientes com cãncer de mama metastático ou com cãncer gástrico avançado devem ser tratados com HERZUMA® atè progressão da doença.

Os pacientes com cãncer de mama inicial devem ser tratados com HERZUMA® por 1 ano ou atè a recorrência da doença, o que ocorrer primeiro. Não è recomendada a extensão do tratamento alèm de 1 ano no cãncer da mama em estágios precoces.

Se o paciente deixar de receber uma dose de HERZUMA® durante um prazo superior a uma semana, uma nova dose de ataque (reataque) de HERZUMA® deve ser administrada o mais brevemente possível durante, aproximadamente, 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime a cada três semanas: 8 mg/kg). Doses de manutenção subsequentes de HERZUMA® (regime semanal: 2 mg/kg; regime a cada três semanas: 6 mg/kg, respectivamente) devem ser 7 dias ou 21 dias mais tarde, conforme regime semanal ou regime a cada três semanas, respectivamente.

Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.

9. REAÇÕES ADVERSAS A Tabela 31 a seguir apresenta as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos pivotais. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nestes estudos clínicos pivotais.

Tabela 31 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza Comum Infecções e infestações Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum 50 Classe do sistema orgânico Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios do sistema imune Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios oculares Distúbios do ouvido e do labirinto Distúrbios cardíacos Distúrbios vasculares Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios gastrintestinais Reação adversa* Infecção do trato respiratório superior Infecção do trato urinário Sepse neutropênica Anemia Trombocitopenia Neutropenia febril Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Neutropenia Hipersensibilidade Choque anafilático Redução de peso Aumento de peso Redução do apetite Insônia Depressão Ansiedade Tontura Cefaleia Parestesia Hipoestesia Disgeusia Hipertonia Neutropatia periférica Sonolência Lacrimejamento (aumento) Conjuntivite Frequência Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Surdez Incomum Diminuição da fração de ejeção + Insuficiência cardíaca (congestiva) Cardiomiopatia +1 Taquiarritmia supraventricular 1 Palpitação Efusão pericárdica Linfedema Fogachos +1 Hipotensão Hipertensão Vasodilatação + Dispenia Epistaxe Dor orofaríngea Tosse Rinorreia Asma Distúrbio pulmonar + Efusão pleural Pneumonia Pneumonite Chiado Diarreia Vômito Náusea Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Raro Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum 51 Classe do sistema orgânico Distúrbios hepatobiliares Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Distúrbios gerais e condições no local de administração Reação adversa* Dor abdominal Dispepsia Constipação Estomatite Dano hepatocelular Icterícia Eritema Rash Alopecia Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar Distúrbio ungueal Acne Dermatite Pele seca Hiperidrose Rash maculopapular Prurido Onicoclasia Urticária Artralgia Mialgia Artrite Dor nas costas Dor óssea Espasmos musculares Dor no pescoço Dor nas extremidades Astenia Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhantes à gripe Reação relacionada à infusão Dor Pirexia Edema periférico Inflamação da mucosa Edema Indisposição Frequência Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Rara Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Danos, intoxicação e complicações de Toxicidade ungueal Muito comum procedimentos * As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão.

Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Tabela 32 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com HERZUMA® em estudos clínicos (Estudo CT-P6 1.5) 52 Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios gerais e condições Mal-estar semelhante à gripe no local de administração Distúrbios musculoesqueléticos Rigidez articular e do tecido conjuntivo Mialgia Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Suor noturno Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Rash papular Frequência Comum Comum Comum Comum Comum Comum Tabela 33 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com HERZUMA® em estudos clínicos (Estudo CT-P6 3.2) Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Anemia Comum Neutropenia febril Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucopenia Comum Neutropenia Comum Palpitação Comum Taquicardia Comum Síndrome de Stokes-Adams Incomum Angina pectoris Incomum Cardiotoxicidade Incomum Doença arterial coronariana Incomum Extrassístoles Incomum Distúrbios cardíacos Incompetência da valva mitral Incomum Efusão pericárdica Incomum Pericardite Incomum Extrassístoles Supraventriculares Incomum Taquicardia Supraventricular Incomum Incompetência da válvula tricúspide Incomum Hipocinesia ventricular Incomum Lacrimejamento (aumento) Comum Blefarite Incomum Blefaroespasmo Incomum Distúrbios oculares Olho seco Incomum Corrimento ocular Incomum Fotopsia Incomum Constipação Comum Diarreia Comum Náusea Comum Estomatite Comum Vômito Comum Distensão abdominal Incomum Dor abdominal Incomum Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal superior Incomum Cárie dentária Incomum Dispepsia Incomum Toxicidade gastrintestinal Incomum Hemorragia hemorroidal Incomum Pancreatite aguda Incomum Dor de dente Incomum Astenia Comum Fadiga Comum Distúrbios gerais e condições Mal-estar Comum no local de administração Edema periférico Comum Pirexia Comum 53 Classe do sistema orgânico Infecções e infestações Reação adversa Dor torácica Calafrios Edema facial Pirexia Extravasamento do local de infusão Dor no local da infusão Inflamação da mucosa Edema periférico Xerose Influenza Rinite Conjuntivite Infecção fúngica do ouvido Nasofaringite Herpes oral Otite média Paroníquia Faringite Infecção do trato respiratório superior Danos, intoxicação e Reação relacionada à infusão complicações de procedimentos Aumento da alanina aminotransferase Fosfatase alcalina no sangue aumentada Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada Fração de ejeção diminuída Contagem de neutrófilos diminuída Aspartato aminotransferase aumentada Investigações Bilirrubina sangüínea aumentada Creatinina no sangue aumentada Pressão sanguínea aumentada Ureia no sangue aumentada QT prolongado no eletrocardiograma Diminuição da contagem de glóbulos brancos Redução do apetite Distúrbios metabólicos e Desidratação nutricionais Hipocalcemia Artralgia Dor nas costas Distúrbios musculoesqueléticos Mialgia e do tecido conjuntivo Dor no osso Espasmos musculares Dor musculoesquelética Cefaleia Tontura Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia Parestesia Neuropatia sensorial periférica Dispneia Epistaxis Tosse alérgica Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse Disfonia Dispneia Frequência Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum 54 Classe do sistema orgânico Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Distúrbios vasculares Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Reação adversa Úlcera nasal da mucosa Dor orofaríngea Rinorréia Inflamação do trato respiratório superior Alopecia Dermatite acneiforme Pele seca Descoloração de unha Prurido generalizado Rash Rash macular Rash maculopapular Dermatite Dermatite alérgica Eritema Distrofia ungueal Onicomadose Dor de pele Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Petéquias Prurido Rash generalizada Rash papular Rash prurido Irritação da pele Urticaria Hipertensão Ondas de calor Hipotensão Tromboflebite doenças vasculares Vasculite Trombocitopenia Trombocitose Insônia Corrimento vaginal Dor nas mamas Corrimento vaginal Prurido vulvovaginal Frequência Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin® IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin® IV.

Não foram relatados resultados positivos da ADA em visitas pós-baseline nos 2 grupos de tratamento durante o Período Neoadjuvante e o Período Adjuvante. Durante o período de acompanhamento pós-tratamento, 2 pacientes 55 no grupo de tratamento com o HERZUMA® tiveram resultados positivos no ADA, mas resultados negativos no Nab.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória, foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 ou redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com trastuzumabe o índice foi de 6-9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e 56 foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7-10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicional.

Quando trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe (Herceptin®) por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe (Herceptin®) permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®). A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe (Herceptin®).

Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe Herceptin®), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a atè menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no öltimo acompanhamento, e 90,3% tendo uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m 2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com trastuzumabe (Herceptin®).

No estudo clínico pivotal BO22227, trastuzumabe (Herceptin®) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m 2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV.

57 Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, no recrutamento, a mediana da FEVE foi de 64% (entre 48-90%) no braço fluoropirimidina/cisplatina (FP) e 65% (entre 50-86%) no braço trastuzumabe (Herceptin®) + fluoropirimidina/cisplatina (H+FP). A maioria das reduções na FEVE observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo trastuzumabe (Herceptin®), cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca. Os dados estão apresentados nas Tabela 34 e Tabela 35.

Tabela 34 - Resumo de alteração da FEVE na condição basal (estudo BO18255) trastuzumabe / fluoropirimidina fluoropirimidina / cisplatina / (N = 290) Redução na FEVE: menor cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço valor pós-recrutamento (% de pacientes em cada braço de tratamento) de tratamento) *Redução ≥ 10% da FEVE para 1,1% 4,6% um valor < 50% Valor absoluto < 50% 1,1% 5,9% *Redução ≥ 10% da FEVE para 11,8% 16,5% um valor ≥ 50% * Só estão incluídos pacientes cujo método de avaliação na visita é o mesmo das avaliações iniciais (FP, n = 187 e H+FP, n = 237).

Tabela 35 - Eventos cardíacos (estudo BO18255) fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) Total de eventos cardíacos 6% ≥ Grau 3 NCI-CTCAE V3.0 3%* *9 pacientes sofreram 9 eventos **4 pacientes sofreram 5 eventos trastuzumabe / fluoropirimidina /cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento) 6% 1%** Em geral, não houve diferenças significativas na disfunção cardíaca entre o braço de tratamento e o braço comparador.

A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com trastuzumabe e docetaxel (23% versus 17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).

58 Tabela 36 - Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distörbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de (% de pacientes em cada braço tratamento) de tratamento) Neutropenia 30% 27% Anemia 10% 12% Neutropenia febril 3% 5% Trombocitopenia 3% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI CTCAE v3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferença significativa na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hepática e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de trastuzumabe IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam trastuzumabe IV e paclitaxel do que entre os pacientes que receberam paclitaxel isolado (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferença significativa na toxicidade hepática e renal observadas entre dois braços de tratamento.

Toxicidade renal NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3 não foi significativamente maior nos pacientes que receberam trastuzumabe IV do que aqueles no braço F+P (3% e 2%, respectivamente).

Eventos adversos relacionados aos distúrbios hepatobiliares SOC NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3:

hiperbilirrubinemia foi a única reação adversa relatada e não foi significativamente maior em pacientes que receberam trastuzumabe IV do que naqueles no braço F+P (1% e <1%, respectivamente).

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com trastuzumabe como monoterapia para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado em pacientes que receberam trastuzumabe em combinação com paclitaxel em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participaram do braço de tratamento contendo trastuzumabe (Herceptin®) versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. Pelo critério de gravidade usando NCICTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que teve diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Experiência pós-comercialização de Herceptin® As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com trastuzumabe (Herceptin®).

Tabela 37 - Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização de trastuzumabe (Herceptin®) 59 Classe do sistema orgânico Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios do sistema imune Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios oculares Distúrbios cardíacos Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios renais e urinários Condições de gravidez, puerpério e perinatal Reação adversa Hipoprotrombinemia Trombocitopenia imune Reação anafilactoide Reação anafilática Síndrome de lise tumoral Madarose Choque cardiogênico Taquicardia Broncoespasmo Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar Hipóxia Edema de laringe Glomerulonefropatia Insuficiência renal Hipoplasia pulmonar Hipoplasia renal Oligoâmnio Eventos adversos A Tabela 38 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin®). Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre trastuzumabe (Herceptin®) e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 38 - Eventos adversos Classe do sistema orgãnico Evento adverso Celulite Erisipela Sepse Infecções e infestações Meningite Bronquite Herpes-zóster Cistite Distörbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distörbios do sistema imune Distörbios psiquiátricos Leucemia Anafilaxia Choque anafilático Pensamento anormal Ataxia Distörbios do sistema nervoso Paresia Distörbio cerebrovascular Edema cerebral 60 Letargia Coma Distörbios da orelha e labirinto Vertigem Efusão pericárdica Distörbios cardíacos Bradicardia Pericardite Soluço Distörbios respiratórios, torácicos e do mediastino Dispneia aos esforços Gastrite Distörbios gastrintestinais Pancreatite Distörbios hepatobiliares Distörbios musculoesquelèticos e do tecido conjuntivo Distörbios renais e urinários Distörbios do sistema reprodutivo e da mama Distörbios gerais e condições no local administração Insuficiência hepática Dor musculoesquelètica Disöria Dor nas mamas de Desconforto torácico Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas para cada condição de utilização e população de pacientes. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos comparativos indicam similaridade entre HERZUMA® e Herceptin®.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não existe experiência com superdose nos estudos clínicos em humanos. Não foram testadas doses únicas maiores que 10 mg/kg.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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1. INDICAÇÕES Câncer de mama metastático HERZUMA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

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N

N

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4. CONTRAINDICAÇÕES HERZUMA® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

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